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IV PCA 안정성(stability): 언제까지 보관할 수 있을까?

기미개미 2021. 6. 16.

Patient-controlled analgesia(이하 PCA)?

자가조절진통제로 진통제가 투여되는 시간을 환자가 제어할 수 있는 방법이다. 환자는 휴대용 전자 약 주입 장치에 연결된 버튼을 눌러 미리 정해진 진통제를 정맥 또는 경막 외로 투여 받을 수 있다.

ref : [네이버 지식백과] 자가조절진통 [patient-controlled analgesia] (암용어사전)

 

 

 

(좌) 정맥주입 (우) 경막외 주입 ref: https://www.uhn.ca/

 

PCA는 수술 후 통증 및 여러 다른 유형의 급성 통증뿐만 아니라 암성 만성 통증을 제어하는데 널리 사용된다. PCA는 수술 후 통증을 줄일 뿐만 아니라 조기 재활에 도움이 되고 입원 기간을 단축하는 등 환자의 만족도를 높일 수 있다.

PCA는 여러 가지 약물을 하나의 보관 기기에 혼합하는 것을 포함하며, 그 후 약 혼합물의 일정한 양 혹은 비율로 환자에게 투여된다. 환자가 심한 통증을 느끼거나 추가적인 진통제가 필요하다고 느끼는 경우, PCA 기기 버튼을 누르면 진통제가 투여된다.

대부분의 기관에서 사용하고 있는 IV PCA는 모두 저농도의 fentanyl을 포함하고 있어 onset duration이 짧다. 이에 반해 oxycodone이나 hydromorphone을 추가하여 상대적으로 onset이나 duration이 연장된다. 뿐만 아니라 opioid와 다른 기전을 가지는 nefopam을 혼합하기도 한다. 이는 opioid의 요구량을 감소시키고 이에 따라 opioid 유도 부작용을 감소시키는 역할을 한다.

opioid 유도 부작용 중 구역/구토 완화를 위해 항구역제인 ondansetron, ramosetron를 혼합할 수도 있다.

 

한 성분이 아닌 다양한 성분의 혼합물이기 때문에 일관된 안전성과 효능을 보장하기 위해 물리화학적인 안정성을 유지하고 시간에 따른 분해 정도가 낮아야 한다.

 

PCA 기기에 들어가는 약제는 여러 성분의 조합을 포함한다. 오늘 리뷰해 볼 문헌에서는 정맥 내 투여하는 PCA에 충진되는 약물 혼합물의 in vitro에서의 96시간 안정성에 대한 내용이다.

 

 

 

Methods

약물 조합은 희석액은 0.9% 생리식염수로 총 부피는 25 mL가 되도록 희석되었다.

각 혼합물은 portable balloon infusion device (AutoFuser pump; ACE Medical Co. Ltd., Seoul, Korea)에 충진되었고 시간당 0.5 mL가 투여되도록 구성되었고 실온(24 °C) & 그늘(직사광선 피함) 조건이었다.

각 약물의 농도는 다음과 같다.

fentanyl, 0.016 mg/mL; oxycodone, 0.4 mg/mL; hydromorphone, 0.08 mg/mL; nefopam, 0.8 mg/mL; ondansetron, 0.32 mg/mL; and ramosetron, 0.012 mg/mL.

 

 

AutoFuser pump; ACE Medical Co. Ltd

 

 

각 혼합물마다 5번의 반복 실험을 하였고 혼합물 제조는 무균 상태로 조제되었다.

All mixtures were prepared under a hood in sterile conditions by researchers wearing surgical masks, caps, overshoes, gowns, and sterile gloves.

각 약물 혼합물* 0.9% 생리식염수로 희석되어 상온(24 °C)에서 환자가 제어하는 휴대용 진통제 시스템에 96시간 동안 저장되었다. 디지털 영상과 광학 현미경을 사용하여 색상, 탁도, 침절물 유무를 포함한 물리적 특성을 평가하였다. 미생물 오염을 평가하기 위해 멸균 시험(Sterility testing)이 수행되었다. 혼합 후 최대 96시간 동안 각 혼합물의 pH를 모니터링하였다. 혼합물의 각 약물의 농도도 high-performance liquid chromatography(HPLC)를 사용하여 평가되었다.

 

 

 

<각 지표의 실험 방법 상세>

① 물리적 안정성

Appearance, clarity, and color

  • 시료(3 mL)는 혼합 직후, 혼합 후 24, 48, 72, 96시간에 추출하였다. 추출된 검체는 무색의 silicate glass test tube에 넣어 선명도, 색 변화, 침전물, 탁도를 육안으로 검사했다.
  • 미세한 결정 형성에 대해서는 광학 현미경(optical microscope; Olympus BX51 microscope; Olympus, Germany)를 통해 평가되었다.
  • 물리적 안정성은 투명하고 무색이며 입자가 없는 외관을 유지하는 것으로 정의하였다.(Trissel and Martinez 1993).

 

② 미생물학적 안정성

Sterility

  • 혼합 96시간 후 각각의 약물 혼합물에서 4개의 2 mL 샘플을 추출하였다.
  • 호기성균 칸디다 배양을 위해 2개의 trypticase soy broth (TSB) culture dishes를 사용하였다.
  • 혐기성균 배양을 위해 2개의 thioglycolate broth (TGB) culture dishes를 사용하였다.
  • 1개의 TSB plate & TGB plate는 14일 동안 24°C에서 배양되었고, 다른 1개의 TSB & TGB 플레이트는 14일 동안 36 °C에서 배양되었다. negative control을 위해 무균 증류수 2 mL를 뿌린 TSB, TGB plate를 각각 1개씩 추가하였다.
  • 이 분석법은 네 가지 혼합물 모두에 대해 수행되었으며 혼합물 당 다섯 번 반복하였다.
  • 배양 조건은 European Pharmacopoeia 2005(20 - 36 °C의 온도에서 14일의 잠복 시간)에 의하여 선택되었다.

 

③ 화학적 안정성

1. pH

  • 혼합 직후, 혼합 후 24, 48, 72, 96시간에서의 pH를 digital pHs-3c pH meter (Orion Star A212; Thermo Scientific, Melbourne, Australia)을 이용하여 측정하였다.
  • 각 시료마다 5번씩 반복 수행 후 평균과 표준편차를 계산하였다. pH 변화는 시간에 따른 화학적 성질의 변화를 나타내는 변수로 생각하였다.

2. Drug concentration

  • 각 혼합물에서의 약물의 농도는 high-performance liquid chromatography(HPLC)를 통해 평가되었다. 분석 전, HPLC를 이융하여 각 약물에 대한 기준 chromatogram을 생성했다.
  • detector saturation 때문에 oxycodone, nefopam, and ondansetron의 peak area를 정확하게 계산할 수 없었다. 따라서 약 농도의 정확한 계산을 위해서 각 약물의 최대 농도를 기반으로 희석된 농도로 혼합물 1B, 2B, 3B, and 4B를 조제하였다.
  fentanyl oxycodone hydromorphone, nefopam ondansetron ramosetron
A(기본) 0.016 mg/mL 0.4 mg/mL 0.08 mg/mL 0.8 mg/mL 0.32 mg/mL 0.012 mg/mL
B(희석) 0.016 mg/mL 0.1 mg/mL 0.08 mg/mL 0.08 mg/mL 0.04 mg/mL 0.012 mg/mL

 

  • B 혼합물의 표본(100μL)은 혼합 직후, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간 후에 얻었다. HPLC를 사용하여 각 약물의 농도가 시간이 지남에 따라 유지되는지 확인할 수 있었다.
  • B 혼합물의 크로마토그램을 기준 개별 약물 크로마토그램과 비교함으로써 약물 저하가 발생했는지 여부를 확인할 수 있었다.
  • 혼합 직후 측정한 각 약물의 농도는 100%라고 정의했다. 5개의 반복 실험을 사용하여 시점마다 각 혼합물에서 농도 변화에 대한 평균과 표준 편차를 계산하였다.
  • 약물 농도의 안정성은 United States Pharmacopeial Convention 2007(초기 약물 농도의 90–110%를 유지하는 것)을 기준으로 정의하였다.

 

 


 

 

 

 

Results

물리적
안정성
Appearance, clarity, and color
모든 혼합물은 무색 및 투명했으며 혼합 후 평가에서 눈에 보이는 입자 또는 침전물을 포함하지 않았습니다. 성분 간의 incompatibility 침전, 탁도 또는 색상 변화) 증거는 관찰되지 않았다.
미생물학적
안정성
Sterility test
80개의 혼합물 검체 중 미생물이 동정되지 않았다. 대조 검체(멸균 증류수)에서도 미생물의 성장을 보이지 않았다.
화학적
안정성
1. pH
모든 혼합물에 대한 pH4.17-5.19 범위 내에서 유지되었고, 각 혼합물에 대한 평균 pH 값은 96시간에서 초기 측정에서 최종 측정으로 0.4 미만으로 변화했다.

2. Concentration
혼합물 B의 각 개별 약물의 농도는 크로마토그래피 피크 아래의 영역의 적분을 통해 계산되었다. 대략적인 retention time*은 다음과 같다. fentanyl, 29.8min; hydromorphone, 11.8min; oxycodone, 15.5min; nefopam, 26.7min; ondansetron, 23.7min; and ramosetron, 24.7min
시간 경과에 따른 각 약물의 농도 변화는 다음 그림을 통해서 확인할 수 있다. 모든 혼합물 B의 각 약물의 농도는 기준 농도의 90-110%에 해당함을 알 수 있다. 선형 회귀 분석(Linear regression analysis)에 따르면 모든 약물은 혼합 후 96시간까지 초기 농도의 93% 이상을 유지하였다.

* retention time: 시료가 검출되는데 걸리는 총 경과 시간

 

 

 

 

retention time

 

 

 

 

 

Discussion

1) 연구 이전의 혼합물의 안정성

The stability of certain drug mixtures has been previously reported. Fentanyl is stable for up to 48h when mixed with 5% dextrose or 0.9% saline and stored in glass or polyvinyl chloride containers (Kowalski and Gourlay 1990). Moreover, fentanyl is stable when mixed with midazolam and either hyoscine butyl bromide or metoclopramide and stored in polypropylene syringes for 1week at 32°C (Peterson et al. 1998). Solutions of fentanyl diluted with 0.9% saline are stable when stored in a polyvinyl chloride portable infusion pump for 14 or 30days at 23°C (Chapalain-Pargade et al. 2006). Oxycodone, either pure or diluted with 0.9% saline, 5% dextrose, or water for injection, is stable when stored at room temperature for 28days in a PCA device (Amri et al. 2010). Furthermore, oxycodone is physically and chemically stable when mixed with ketamine, diluted in 0.9% saline, and stored at 23°C for 7days in a polypropylene syringe or polyvinyl chloride bag (Daouphars et al. 2018). Hydromorphone (100 μg/mL in 0.9% saline) is unstable when stored in a polypropylene syringe for 100days (Anderson and MacKay 2015). Nefopam is chemically stable for 24h when mixed with paracetamol or ketoprofen (Troitzky et al. 2008) or ketamine (Hamdi et al. 2009). While these published studies provide useful information regarding the stability of these agents, no previous studies have evaluated the stability of mixtures currently used in IV PCA protocols in the clinic. We, therefore, evaluated the physical, chemical, and microbiological stabilities of mixtures containing fentanyl, either oxycodone or hydromorphone, nefopam, and either ondansetron or ramosetron.

 

 

2) Helin-Tanninen et al. (2013)은 약 혼합물이 단단히 닫힌 2차 포장이 없는 상태에서 상온에 보관될 때 폴리에스테르 주사 봉지를 통해 증발한 결과 약물 농도가 크게 증가할 수 있다고 보고했다. 본 연구에서는 혼합 후 96시간까지 혼합물의 각 약물의 농도가 크게 증가하거나 감소하지 않았으며, 이는 본 연구에 사용된 휴대용 풍선 주입 펌프에서 증발이 발생하지 않았음을 시사한다.

 

 

3) 한계점:

첫째, 본 연구에서 사용된 약물이 혼합된 후 최대 96시간 동안 화학 및 미생물학적으로 안정적이고 체외에서 물리적으로 호환된다는 것이 밝혀졌지만, 이것이 체내에서의 약동학적, 약동학적 성질이 안정적이라는 것을 자동으로 보장하지는 않는다. 따라서, 이러한 약물 혼합물의 약동학적 및 약동학적 특성을 평가하기 위해 임상 시험을 수행하는 것이 바람직하다.

 

 

둘째, 원래 혼합물의 oxycodone, nefopam, and ondansetron의 임상 농도는 HPLC 검출기의 포화도를 야기했다. 따라서, 원래 혼합물의 이러한 약물의 농도를 결정할 수 없었다. 따라서 더 실제 임상에서 사용되는 농도(혼합물A)보다 더 희석시킨 농도(혼합물B)로 실험을 하였다. 이것은 결과를 편향시켰을 수 있다.

 

 

 

 

 

reference:

1) Lee, Chung Hun, et al. "Intravenous patient-controlled analgesia: in vitro stability profiles of mixtures containing fentanyl, hydromorphone, oxycodone, nefopam, ondansetron, and ramosetron." Journal of Analytical Science and Technology 11.1 (2020): 1-8.

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