colistin guideline, 콜리스틴 가이드라인 (4) _ Polymyxin Combinations & Intrathecal and Intraventricular Administration of Polymyxins

Polymyxin Combinations

   16.  Should Monotherapy or Combination Therapy for Polymyxin B or Colistin Be Used to Treat Patients with CRE Infections?

   17. Should Monotherapy or Combination Therapy for Polymyxin B or Colistin Be Used to Treat Patients with CRAB?

   18. Should Monotherapy or Combination Therapy for Polymyxin B or Colistin Be Used to Treat Patients with CRPA?

   19. Should Inhaled Polymyxins Be Administered to Patients with HAP/VAP, and If So, Which Agent Is Preferred?

 

Intrathecal and Intraventricular Administration of Polymyxins

   20.  Should Intraventricular or Intrathecal Administration of Polymyxins Be Considered in Meningitis or Ventriculitis?

 

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Polymyxin combination therapy is a heavily debated and controversial topic.

논란의 여지가 많은 combination therapy에서 어떤 논란이 있는지 하나하나 짚어가 보자!

 

Favorable

not Favorable : 해석상 한계

1. 용량이 승인된 제품 라벨의 상한치로 투여된다고 해도 Css가 치료영역에 도달하지 못하는 경우가 상당함  2. 상한 용량이 투여되는 환자들 사이에서 달성된 Css는 호흡기 감염을 포함한 많은 임상 상황에서 효과적이지 못할 가능성이 매우 큼 3. 용량 제한이 되어있으므로 권장 이상의 용량으로 단순히 증가시키는 것을 불가능 4. preclinical lung infection models에서 IV 투여시 in vivo 반응이 좋지 않았음 5. polymyxin계 항생제의 저항성이 증가하고 있음 - recent report of mobile colistin resistance genes, the presence of heteroresistance 6. 세포내 표적을 가지는 항균제와 병용시 시너지를 기대할 수 있음(cf. colistin의 경우 세포막 표적)

1. 모집단의 특성이 다름 - 동반 질환 등에 따라 치료 실패와 감염과 관련없는 사망률에 영향을 미침 - 특히나 많은 분석에서 주요 결과로 사망률을 사용하였음 - monotherapy vs combination의 efficacy를 사망률로 비교하기엔 한계가 있음 2. 병용 항균제 노출(exposure)에 의한 efficacy 간섭을 최소화한 data를 찾는 것은 비현실적임 - 대부분의 중환자에서 경험적으로 다양한 항균제에 노출되기 때문 ex) G(-) activity가 부족한 vancomycin의 경우 in vitro에서 polymyxin과 병용시 시너지 효과 나타남 - 이는 결과적으로 polymyxin계 항균제 중 하나를 사용하였다고 하더라도 다른 계열의 항균제에 의해 진정한 monotherpy가 아닐 수도 있다는 것을 의미함 3. 다양한 carbapenem‐resistant organisms이 한 그룹으로 묶임 - MIC value가 균종에 상관없이 2 mg/L로 같다는 것에서 출발한 이분법적 분류이지만 실제로 치료에 동일하게 반응할 가능성은 낮음 4. 최적의 polymyxin combination 용량 선정을 위한 최근 분석이 존재하지만 대부분에서 각 사용된 항균제의 용량에 대해 언급하지 않은 경우가 많음 5. 감염 부위에 따른 efficacy 차이를 고려해야함 - CRE : 혈류감염 - CRAB or CRPA : 폐렴

 

CRE, CRAB, CRPA에 대한 polymyxin mono vs combination에 대한 최근 발표된 임상 연구를 바탕으로 패널 구성원의 견해를 모아 다음 권고안을 만들었다.

해당 권고안은 최적의 치료를 위한 가이드라인이 아니며 우선 사용을 고려하지 않아야 한다. 이 권고안은 이미 polymyxin 기반 치료를 사용하기로 결정한 후 mono vs combination 중 하나를 결정하려고 할 때 고려되어야 한다.

권고안은 크게 susceptible 항균제 vs non-susceptible 항균제를 combination 한 경우로 나뉜다.

 

 

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16.  Should Monotherapy or Combination Therapy for Polymyxin B or Colistin Be Used to Treat Patients with CRE Infections?

- We recommend that for invasive infections due to CRE, polymyxin B or colistin be used in combination with one or more additional agents to which the pathogen displays a susceptible MIC (Strong recommendation, very low‐quality evidence; panel vote 14–1 in favor of combination therapy).

⇛ 권고안의 근로 combination 치료 시 결과의 일관성이 없었으며, 편익은 중증 환자에게만 제한될 수 있음을 시사함.

또한 colistin이 포함된 병용 연구지만 colistin based가 주제가 아니었기 때문에 해당 연구에서 polymyxin 병용의 역할을 확인할 수 없음(= although these combination studies included colistin as potential therapy, not all of the combination regimens in these studies were colistin based, making the exact role of polymyxin combination therapy difficult to tease out from other combination regimens.)

 

- If a second active agent to which the infecting CRE displays a susceptible MIC is unavailable, we recommend that polymyxin B or colistin be used in combination with a second and/or third nonsusceptible agent (e.g., a carbapenem). Preference should be given to a nonsusceptible agent with the lowest MIC relative to the respective susceptibility breakpoint (Best practice recommendation; panel voted 11–4 in favor of combination therapy).

 

🎶 Evidence summary

2개의 initial CRE blood stream infection(BSI) 병용 요법에 대한 연구에서 병용 요법 시 더 이점이 발견됨 하지만 환자 수가 적다는 한계가 있음 dramatic associations between combination therapy and survival (infection-related mortality of 0/20 [0%] vs 7/15 [47%], p=0.001, and 28-day all-cause mortality of 2/15 [13%] vs 11/19 [57%], p=0.01, for patients receiving combination therapy vs monotherapy, respectively)

125명을 대상으로 KPC producing K pneumoniae BSI시 combination therapy combination therapy with colistin + meropenem + tigecycline was independently associated with survival (OR 0.11, 95% CI 0.02–0.69) when compared with monotherapy.

2개의 코호트 연구에서 meropenem MIC 8 mg/L 이하에서 meropenem+colistin 병용요법에서 잠재적인 이점을 발견

INCREMENT trial(n=437), CRE BSI시 true benefit of combination therapy might be limited to patients with a greater severity of illness. combination therapy was associated with lower mortality compared with monotherapy in the high-mortality-score stratum (30 [48%] of 63 vs 64 [62%] of 103; aHR 0.56, 95% CI 0.34–0.91) but not in the low-mortality-score stratum (17 [24%] of 72 vs 21 [20%] of 105; aOR 1.21, 95% CI 0.56–2.56, p=0.62).

second nonsusceptible agent에 대해서도 약간의 관련 문헌이 존재함 최근에 발표된 Carbapenem resistant-gram negative bacilli의 meropenem MIC 8 mg/L인 경우(susceptibel)는 9명(2%) 밖에 없었지만 병용 요법 군에서 이점이 있었지만 통계적으로 유의하지는 않음 (failure rates 18/39 [46%] vs 23/34 [68%]; p=0.19, and 28-day mortality of 21% vs 35%; p=0.24)

총합

침습성(invasive) CRE 감염에서 polymyxin 사용시, 1개 이상의 in vitro activity를 가지는 항균제를 병용 할 것을 권고함 이 권고안은 병용 요법시 사망률 감소, 단일 요법시 저항성 출현에 관한 우려에서 기초함 (저항성 출현에 관련해서는 위의 연구들 중 어떠한 연구도 저항성에 미치는 영향에 대해 평가하지는 않았음)

 

17. Should Monotherapy or Combination Therapy for Polymyxin B or Colistin Be Used to Treat Patients with CRAB?

-  We recommend that for invasive infections due to CRAB, polymyxin B or colistin should be used in combination with one or more additional agents to which the pathogen displays a susceptible MIC (Best practice recommendation; panel voted 10–5 in favor of combination).

-  If a second active agent to which the infecting CRAB displays a susceptible MIC is unavailable, we recommend that polymyxin B or colistin should be used alone as monotherapy (Weak recommendation, moderate quality evidence; panel voted 8–7 in favor of monotherapy).

⇛ quality of the evidence은 RCT에 기초하여 높음. 하지만 opne label & rifampim과 fosfomycin 연구에서 상대적으로 적은 환자수 등으로 인해 quality가 중간 수준으로 평가됨

 

🎶 Evidence summary

CRAB에 대한 가이드라인은 다른 organism에 대한 가이드라인에 비해, 후항적 문헌 특성상 indication, dosing, the timing of initial administration of therapy (and subsequently time to appropriate therapy)의 명확성 부족하므로 해석의 어려움이 있음 infection vs colonization에 대해 명확하게 판별하기 어려움(감염 병소에 명시하고 어떻게 정의했는지 설명이 부족) 따라서 primary outcome으로 흔히 사용된 사망율이 감염과 크게 연관되어 있는지 명확하지 않음 따라서 여기서 검토한 연구는 3개의 randomized open label trial임 : colistin + non-susceptible agent(rifampin, fosfomycin, meropenem) susceptible agent(in vitro active agent)를 이용한 RCT는 현재까지 없음. 따라서 CRE data로부터 외삽(extrapolation)하여 권고 사항을 정함

1st trial n=210, CRAB infection, colistin vs colistin + rifampin no loading dose colistin & max dose가 요즘 추천되는 max dose보다 적음 용량 : colistin alone, 2 million IU every 8 hours IV, or colistin plus rifampin 600 mg every 12 hours IV risk of death within 30 days 비슷(OR = 0.88, 95% CI 0.46–1.69, p=0.71) 반면에 미생물학적 치료는 colistin + rifampin 에서 더 효과적(p=0.034). rifampin의 CYP inducer 작용으로 DDI를 주의 & rifampin에 의한 hepatotoxicity 주의 rate of hepatotoxicity의 경우 단일 vs 병용에서 통계적인 차이를 보이진 않았지만(20.8% in the colistin + rifampin arm vs 11.9% in the colistin arm; p=0.13) 병용 환자 중 10명은 간독성으로 rifampin 복용을 중단함

2nd trial n=94, CRAB infection, colistin vs colistin + fosofmycin 해당 항균제 이외의 항균제가 투여된 경우는 각각  17.0% vs 8.5%임(carbapenem) all-cause mortality (57.4% vs 46.8%; p=0.41) microbiological cure in the first 72 hours (65.7% vs 78.8%; p=0.028) at the end of treatment (84.5% vs 100%; p=0.023) 병용시 이점이 있었다.

3rd trial CRE와 CRPA도 이 연구의 포함되됨, CRAB는 312명/406명(77%)를 차지함, colistin vs colistin + meropenem 용량 : colistin monotherapy with colistin (9 million IU or 300 mg CBA/day) + high-dose extended-infusion meropenem combination therapy for the treatment of carbapenem-resistant gram-negative bacilli.  rate of clinical failure or 28-day mortality의 유의한 차이는 없음 in the entire cohort (156/198 [79%] vs 152/208 [73%]; p=0.17 for clinical failure, and 43% vs 45%; p=0.78 for 28-day mortality) or the subset of patients with A. baumannii infections (125/151 [83%] vs 81%; p=0.64 for clinical failure, and 46% vs 52%; p=0.40 for mortality).

총평

위의 데이터를 통해 nonsusceptible agent 추가에 대한 뒷받침 근거로는 약함

 

18. Should Monotherapy or Combination Therapy for Polymyxin B or Colistin Be Used to Treat Patients with CRPA?

- We recommend that for invasive infections due to CRPA, polymyxin B or colistin should be used in combination with one or more additional agents to which the pathogen displays a susceptible MIC (Best practice recommendation; panel voted 14–1 in favor of combination therapy).

-  If a second active agent to which the infecting CRPA displays a susceptible MIC is unavailable, we recommend polymyxin B and colistin be used in combination with a second and/or third nonsusceptible agent (e.g., a carbapenem). Preference should be given to a nonsusceptible agent with the lowest MIC relative to the respective susceptibility breakpoint (Best practice recommendation; panel voted 11–4 in favor of combination therapy).

 

🎶 Evidence summary

MDR/XDR P. aeruginosa 감염에 대해서 단일 vs 병용을 비교한 문헌은 거의 없음 이용 가능한 문헌은 retrospective and observational하다는 한계를 가짐 또한 carbapenem resistant pathogen에 대한 연구가 많아 CRPA 단일 병원체에 대한 해석으로 보기 어려움

single-center retrospective study, n=74, HAP(CRPA) colistin vs colistin+another agent(주로 imipenem) clinical cure rates(14/28 [50%] vs 21/46 [46%]; p=0.71)

retrospective single-center study, n=258, 주로 Pneumonia, MDR gram negative organism 중 68명(26.4%)는 CRAP rates of clinical cure in patients with P. aeruginosa infection who received colistin monotherapy, colistin + meropenem, colistin + piperacillin/tazobactam, colistin + ampicillin/sulbactam, and colistin + other agents were 75.0% (9/12), 85.7% (24/28), 60% (6/10), 100% (1/1), and 64.7% (11/17), respectively

retrospective multicenter study, cancer patients with P. aeruginosa infection (mainly bacteremia) 15명만 colistin 치료를 받음(17%) Mortality occurred in 3 of 8 patients (37.5%) treated with colistin monotherapy and 4 of 7 (57.1%) receiving colistin plus another agent, mostly a β-lactam (p=0.8)

single-center retrospective cohort, n=34, osteoarticular infections due to MDR P. aeruginosa 15 (44.1%) had prosthetic joint infections and 19 (55.9%) osteoarthritis 6주 동안 치료 higher cure rates than monotherapy with colistin or a β-lactam (11/15 [73.3%] vs 6/19 [31.6%], respectively; p=0.016)

총평

추가적인 데이터가 더 나올 때 까지 병용 치료를 권장하며, suseptible agent가 없는 경우, breakpoint를 기준으로 제일 낮은 MIC인 약제를 선택(Preference should be given to nonsusceptible agents to which the pathogen demonstrates the lowest MIC respective to the breakpoint) ✨ breakpoint에서 상대적으로 덜 차이나는 MIC를 가진 약제를 선택하라는 의미로 받아들여진다 (개인의견!)

 

 

	susceptible한 다른 항생제 존재 O	susceptible한 다른 항생제 존재 X
CRE	combination	combination
CRAB	combination	monotherapy
CRPA	combination	combination

 

 

19. Should Inhaled Polymyxins Be Administered to Patients with HAP/VAP, and If So, Which Agent Is Preferred?

- We recommend that patients requiring IV polymyxin therapy for suspected or documented XDR gram‐negative HAP or VAP should receive adjunctive polymyxin aerosol therapy (Weak recommendation, low‐quality evidence).

- We recommend that for polymyxin aerosol therapy, either colistin or polymyxin B is appropriate (Weak recommendation; very low‐quality evidence).

 

 

20.  Should Intraventricular or Intrathecal Administration of Polymyxins Be Considered in Meningitis or Ventriculitis?

- Intraventricular (IVT) or intrathecal (ITH) administration of polymyxins at a dosage of 125,000 IU CMS (~4.1 mg CBA) or 5 mg (50,000 IU) polymyxin B per day with concomitant IV polymyxin is recommended for ventriculitis or meningitis caused by MDR and XDR gram‐negative pathogens.

- Due to limited experience with polymyxin B, CMS is the preferred polymyxin for intraventricular or intrathecal administration.

- IV 투여 이후 

 

 

 

reference : 

(1) Tsuji, Brian T., et al. "International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti‐infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP)." Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 39.1 (2019): 10-39.