propranolol, 중환자에서 진정효과, 섬망/동요 관리

Introduction 

최근 α-2 adrenergic agonist(ex. dexmedetomidine)의 delirium/agitation 조절의 효과가 증명되었다. propranolol의 경우 non-selective β adrenergic antagonist로 BBB 투과력이 뛰어나 dexmedetomidine처럼 delirium/agitation 예방 효과를 기대해볼 수 있지만 아직 해당 목적의 연구가 진행되지 않고 있다.

 

Materials and methods

2010년 1월 1일부터 2013년 12월 31일 동안 Medical Surgical ICU에서 propranolol을 복용한 환자를 후향적 분석 

propranolol 복용 하루 전과 복용 후 6일간의 sedation level/daily dose of sedative/analgesic/antipsychotic agent를 평가

 

Results

64명의 환자가 inclusion criteria를 만족

38개의 episode가 exclusion criteria에 해당하였고 결과적으로 27명의 환자, 31개 episode개 남음

The administration of propranolol was associated with significant reductions in fentanyl equivalents (65%, p = 0.009), midazolam equivalents (57%, p = 0.048), propofol (16%, p = 0.009), and haloperidol (44%, p = 0.024) on day 2 after starting propranolol compared with baseline.

	on day −1	on day 2
Mean midazolam equivalence	79.21 ± 142.76 mg/day	44.34 ± 121.20 mg/day	n = 25, p = 0.048
Mean fentanyl equivalence	2,535.14 ± 2,852.83 µg/day	1,646.43 ± 2,608.98 µg/day	n = 29; p = 0.009
Mean propofol dose	942.59 ± 1,629.30 mg/day	154.48 ± 641.05 mg/day	n = 29; p = 0.009
Mean haloperidol dose	9.91 ± 13.55 mg/day	4.40 ± 10.13 mg/day	n = 29; p = 0.024
Mean quetiapine dose	62.93 ± 117.76 mg/day	129.31 ± 142.06 mg/day	n = 29; p = 0.019

 

cf) equivalence : BZD계열 약물은 midazolam을 기준, opioid계열 약물은 fentanyl을 기준으로 함

for benzodiazepines, 1 mg midazolam = 0.5 mg lorazepam = 0.25 mg clonazepam = 2 mg diazepam

for opioids, 1µg fentanyl = 0.02 mg i.v. hydromorphone = 0.15 mg oral hydromorphone = 0.1 mg i.v. morphine = 0.58 mg oral morphine = 0.4 mg oral oxycodone

 

 

A stratified analysis showed that these decreases were seen regardless of clinical improvement or deterioration.

 

Conclusion

propranolol 사용으로 sedative와 analgesic agent의 용량이 상당히 감소되었다.

 

 

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• 생리적 스트레스 상황(ICU setting)에서 hyperactive delirium은 흔한 문제
• 섬망 관리를 위한 가이드라인에서 (1) analgesia (2) non-benzodiazepine sedative (3) atypical antipsychotics(possible)
• 섬망의 병태생리는 정확하게 알려지지 않았지만 catecholamine을 포함하여 몇몇의 neurotransmitter가 중요한 역할을 한다고 알려져 있음

 

locus coeruleus.

• Locus Coerules(LC)는 뇌의 norepinephrine(NE)을 제공하는 곳으로, sleep-awake cycle 및 arousal state를 조절하는 데 중요한 역할을 함
• LC에서 나온 NE는 medial septal area(MSA)와 medial preoptic area(MPOA)에서 α-1 수용체를 통해 waking-active neurons을 활성화하고 α-2 수용체를 통해 sleep-active neurons을 억제함
• MSA와 MPOA에는 β-1, β-2, β-3 수용체도 존재함

 

• dexmedetomidine의 경우, α-2 agonist로 LC에서 α2A 수용체에 결합함 👉 LC의 거의 완전한 억제를 유발(almost complete inhibition) 👉 sedative effect
• β-2 receptor의 활성 역시 MSA와 MPOA에서 중요한 역할을 함
• beta-blocker는 이미 여러 환자군(외상후증후군, aggressive behavior, 불안)에서 유효성이 입증되었지만 ICU delirium에 대한 연구는 부족함

참고)  agitation/delirium management를 위한 약제의 target

benzodiazepine계	GABA-A receptor agonist
Porpofol
typical antipsychotic ex) haloperidol	D2 receptor antagonist
atypical antipsychotic ex) qeutiapine	D2 receptor and 5-HT receptor antagonist
opioid	mu opioid receptor agonist

 

* propranolol의 효과에 대한 추가적인 연구

1. Fleminger et al. published a systematic review of the management of agitation and aggression in patients with acquired brain injury. They included four randomized controlled trials of beta-adrenergic blockers, but these were not meta-analyzed due to low study quality and heterogeneity. Of these four small studies (the largest included 21 subjects), two used propranolol and both found it to be effective for controlling agitation and/or aggression. The other two used pindolol, but only one found it to be effective. 
2. Dyck and Chung found that propranolol did not have a significant anxiolytic effect compared with diltiazem and placebo in patients undergoing elective surgery, but the use of propranolol was associated with significantly faster cognitive recovery after anesthesia.

 

 

 

 

reference :

1) Shiotsuka, Junji, Andrew Steel, and James Downar. "The sedative effect of propranolol on critically ill patients: A case series." Frontiers in Medicine 4 (2017): 44.

2) Lin, Hause, and Oshin Vartanian. "A neuroeconomic framework for creative cognition." Perspectives on Psychological Science 13.6 (2018): 655-677.

3) Fleminger, Simon, Richard RJ Greenwood, and Donna L. Oliver. "Pharmacological management for agitation and aggression in people with acquired brain injury." Cochrane Database of Systematic Reviews 1 (2003).

4) Dyck, J. B., and F. Chung. "A comparison of propranolol and diazepam for preoperative anxiolysis." Canadian journal of anaesthesia 38.6 (1991): 704-709.