steroid induced hyperglycemia, 스테로이드 유발 고혈당, steroid-induced diabetes mellitus (SIDM)(1)

 

 

스테로이드는 급성 질환과 만성 질환 모두에서 광범위하게 사용되는 약물이다.

초생리적인 용량(sypraphysiological dose)에서 pro-inflammatory cytokine, T cell 기능 등을 억제하여 항염증 작용 & 면역 억제 효과를 나타낸다.

 

이러한 유효성에도 불구하고 다양한 부작용을 나타낸다.

Immediate effect	fluid retention, blurred vision mood change, insomnia weight gain modulation of the immune response
Gradual effect	endocrine metabolism과 연관됨 hyperglycemia, central obesity, adrenal suppression, osteopenia→osteoporosis, dyslipidemia, acne, skin thinning dyspepsia(소화불량)
Idiosyncratic effect	avascular necrosis(무혈관성 괴사) cataract(백내장), open angle glaucoma(개방각 녹내장) psychosis

 

Mechanisms of glucocorticoid-induced hyperglycemia. Glucocorticoids own diabetogenic effects by impairing insulin sensitivity in liver, skeletal muscle, and adipose tissue as well as altering pancreatic b-cell function at different levels. Red arrows indicate negative effects, while green arrows stand for positive effects. Abbreviations: G6P: glucose-6-phosphatase; PEPK: phosphoenolpyruvate carboxykinase. (For interpretation of the references to colour in this figure legend, the reader is referred to the web version of this article.)

 

특히 steroid induced hyperglycemia는 당뇨 환자뿐만 아니라 치료 전에는 당뇨 병력이 없었던 환자에서도 고혈당을 유발한다. 고혈당 발병률은 steroid 치료 환자의 약 46%이며, 기저 혈당의 68%까지 상승시킨다고 알려져 있다.

 

 

 

병태생리(Pathophysiology)

 

1. 내인성 포도당 생성을 증가(glyconeogenesis)
2. 인슐린의 작용 억제(antagonizing)
3. 글루카곤, 에피네프린과 같은 counterregulatory hormone 작용 증강 → 내인성 포도당 합성 증가
4. steroid induced nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor α(PPAR-α)는 내인성 포도당 합성에 필수적임
5. 근육세포와 지방세포에서 말초 포도당 재흡수를 억제시킴
6. 췌장의 β 세포에서 인슐린의 분비와 생성을 억제

🍓 췌장의 β 세포에서 인슐린의 분비와 생성을 억제 & 포도당 생성을 증가 → 인슐린 저항성 증가

 

약물동태학(Pharmacokinetic) & 약물동력학(Pharmacodynamic)

합성	adrenal
분비	circadian pattern & pulsatile ultradian rhythm
정상 분비 범위	8-15 mg/day
분포	10% : free form 90% (나머지) : 단백결합 (주로 albumin, cortisol binding globulin)
반감기	혈장 반감기 : 80-270 min 작용 반감기 (조직 반감기) : 8-12 hr
대사	간 대사
제거	conjugated metabolite는 주로 신배설됨

 

인슐린 저항성은 주로 postprandial(식후)에 발생하며 스테로이드 종류에 따라 다양한 양상으로 나타난다.

지속성	성분명	특징
intermediate acting	prednisone methylprednisolone	peak of action : 4-6 hr
long acting	dexamethasone	hyperglycemia가 24시간 이상 지속됨

- 일반적으로 이러한 효과는 일시적이고 가역적이다. 스테로이드의 감량 시, 이러한 내분비적 대사 관련 효과는 정상으로 돌아오고 drug induced diabetes는 호전될 것이라 예상된다.

- 하지만 모든 케이스에서 그렇지만은 않았다. 장기간 스테로이드 사용 시 췌장 기능의 변화와 그로 인한 당뇨 발병에 대한 연구는 거의 없다. 최근 발표된 데이터에 따르면 스테로이드의 급성 투여 시, 특히 2-4주 동안 가장 큰 영향을 줄 수 있으며, 적응 현상(phenomenon of adaptation)으로 혈당은 자발적으로 완화된다고 한다.

 

<실제 steroid induced hyperglycemia 예>

아래 표는 실제 임상에서 ADR이 의심된 환자의 BST 모니터링 결과이다.

환자는 continuous EN feeding 중이며 칼로리는 1500-1700 kcal였다.

BST monitoring 시각	07:00	11:00	17:00	22:00
methylprednisolone 투여 전	137	160	170	147
	150	138	157	-
methylprednisolone  투여 후(09:00 투약)	152	168	234	206
	123	139	181	123

 

 

진단

GC(glucocorticoid)-induced hyperglycemia의 진단은 미국 당뇨병 협회가 정한 기준과 유사하다.

1. blood glucose level of ≥ 126 mg/dL
2. glycemia at any time ≥ 200 mg/dL
3. HbA1c > 6.5%
4. blood glucose > 200 mg/dL 2 h after an oral glucose load

하지만 GC-induced hyperglycemia의 병태생리 패턴을 이해한다면 위의 진단 기준은 과소평가될 것으로 예상된다. 뿐만 아니라 두 가지 연구를 통해 실제 과소 평가 가능성을 보여주었다. (만성 스테로이드를 복용하는 신장 및 신경 질환이 있는 환자들의 식후 혈당은 > 200 mg/dL, 공복 혈당은 < 100 mg/dL로 관측됨)

GC-induced hyperglycemia는 주로 식후 상태에서 발생하기 때문에 fasting glucose를 이용하는 것은 물론 glucose tolerance curve 이용법을 권장하지 않는다.

뿐만 아니라 이식 환자의 경우, 면역억제제의 부작용 중 하나가 고혈당이기 때문에 이러한 환자군에서는 HbA1c 검사가 더 선호된다.

이전 연구들을 바탕으로 GD-induced hyperglycemia 평가를 위해서 다음의 검사법을 더 권장한다.

- 식후 혈당 검사 (intermediate acting GC의 경우 4-6 hr 후의 식후 혈당 검사가 권장됨)

- HbA1c 검사

 

입원 환자의 모니터링

- 스테로이드 치료 시작 전 BST 체크

- 병원 환경에서 스테로이드 치료 개시 후 1-2 일 이내 발생함

- 24-48 시간 동안 인슐린 요구없이 BST가 140 mg/dL 이하로 유지되는 경우, 비당뇨환자의 BST monitoring을 중단할 수 있음

- 140 mg/dL 초과하는 경우 insulin SC를 통해 혈당 조절을 시작

- insulin SC로도 혈당 조절이 되지 않는 경우, infusion pump(continuous infusion)를 이용한 혈당 조절이 필요함

 

cf) GC-induced hyperglycemia의 위험도 평가를 위한 프로토콜 존재 (유용성 확인을 위한 추가 연구가 필요함)[2]

- 가설 : pre-diabetic 환자의 인슐린 분비 이상/베타세포 기능 상실 → GC exposure 이후 → 인슐린 요구량 증가 

- sterr test : 8 mg dexamethasone 투여 → 혈당/C-peptide/insuline의 증가를 관측

 

 

 

 

 

reference:

1) Tamez-Pérez, Héctor Eloy, et al. "Steroid hyperglycemia: Prevalence, early detection and therapeutic recommendations: A narrative review." World journal of diabetes 6.8 (2015): 1073.

2) Abdelmannan, Dima, et al. "Effect of dexamethasone on oral glucose tolerance in healthy adults." Endocrine Practice 16.5 (2010): 770-777.

3) Bonaventura, Aldo, and Fabrizio Montecucco. "Steroid-induced hyperglycemia: an underdiagnosed problem or clinical inertia? A narrative review." Diabetes research and clinical practice 139 (2018): 203-220.