반코마이신 부작용, 혈소판감소증(thrombocytopenia)

 

Vancomycin-induced immune thrombocytopenia

 

반코마이신 유도 혈소판감소증은 상대적으로 드문 경우이다.

위의 그림은 69세 여성 환자에서 Staphylococcal osteomyelitis 치료를 위해 반코마이신 사용 후, 반코마이신 유도 혈소판감소증의 임상적 양상을 나타낸 것이다.

 

 

위의 그림은 반코마이신 투여로 혈소판감소증이 의심된 환자와 혈소판감소증이 없었던 환자의 샘플을 각각 비교한 것이다.

 

반코마이신 유도 혈소판감소증의 임상적 특징

반코마이신을 투여받는 동안 혈소한 수치는 기저치에 비해 평균 93% 감소됨

치료가 시작된지 약 8일 후에 nadir PLT에 도달하였음

평균 nadir PLT count는 13,600/mm³임.

반코마이신 투여 중단 후 sepsis로 사망한 3명을 제외한 모든 환자에서 기저치로 돌아왔다.

혈소판 수치가 최소 150,000 /mm³로 돌아오는데 필요한 평균 시간은 7.5일임

 

반코마이신 유도 혈소판감소증의 치료

14명의 환자들이 급성 혈소판감소증 단계에서 한 번 이상의 혈소판 수혈을 받음

위의 환자 중 11명에서는 6-24시간 후 임상적으로 유의미한 혈소판 상승이 나타나지 않음. 그 외 3명에서는 혈소판 수혈에 대한 반응 여부를 판단할 정보가 불충분하였음.

5명의 환자가 corticosteroid 투여했고, 3명의 환자가 immune globulin 투여를 함. 그 밖에 2명의 환자가 plasma exchange를 1명의 환자가 anti-Rh immune globulin을 투여함. 모두 자가면역 혈소판감소증이나 수혈 후 purpura를 가정한 치료였음. 이들 환자에서 반코마이신 중단이 될 때까지 혈소판 수치의 유의한 상승을 일어나지 않음

 

 

 

Vancomycin-induced thrombocytopenia: a narrative review

또 다른 반코마이신 관련 혈소판감소증에 대한 문헌의 유병률, 메커니즘, 임상 특징 등을 살펴보자

 

Prevalence/Incidence

반코마이신 유도 혈소판 감소증에 관련하여 이용 가능한 정보는 주로 사례 보고서(case report)에서 도출되기 때문에 실제 발생률은 알려져 있지 않음

광범위한 약물 사용에도 불구하고 해당 부작용의 발생률은 낮을 것으로 나타남

그러나 두 가지 소급 연구(retrospective study)에서 유병률은 각각 5.9/7.1%로 예상했던 것 보다 높았음. 하지만 해당 연구에서 보고된 값은 인과관계를 평가할 수 없다는 한계가 존재함.

 

Mechanism/Pathogenesis

병태 생리 기전은 잘 알려져 있지 않음

면역 매개 메커니즘을 뒷받침하는 몇 가지 증거가 있지만, 항체 형성과 그에 따른 혈소판 파괴 과정은 근거가 부족함.

항체 검출은 검사가 수행된 case의 절반 이상에서 양성 결과가 나왔음

Hapten 의존성 항체 형성은 가장 많이 인용된 메커니즘 - 혈소판에 결합된 반코마이신으로 인해 항체 생성을 유도

One mechanism was the development of VIT through the reaction of naturally occurring antibodies with respect to a negative history of vancomycin exposure. Another postulation was a previous immunogenic exposure and pre-existing B cells, which corresponded to the rapid formation of immunoglobulin M and likely re-exposure anamnestic response. Although the patient had no recorded prior exposure to vancomycin, it was not unlikely in view of his past medical history and the authors concluded that the anamnestic response was the more probable underlying mechanism.

 

Clinical Presentation

일반적으로 약물 노출 후 면역 반응을 일으켜 nadir에 도달하기 위해서 최소 6일의 기간이 필요함

보고된 case에 의하면 부작용 발생은 첫 번째 노출 후 8일 정도였으며 이는 전형적인 약물 유도 혈소판감소증에 기술된 5-10일 기간과 유사함

재노출 시, 부작용 발생이 매우 빠르게 나타날 수 있으므로 유의해야 함. 보고된 case에선 재노출 4 시간 후 발생하였음

nadir 시기의 혈소판 수치는 2,000-10,000/mm³임

 

Vancomycin Serum Concnetration

7개의 논문에서 trough level이 보고됨

그 중 5개 논문에선 trough level의 범위가 10-20 mcg/L로 치료 범위 내에 있었고, 1개는 치료 범위 이하, 나머지 하나는 치료 범위 이상이었음

치료 후 첫 7일 동안 가장 높은 trough level과 PLT 수치가 적어도 50% 감소할 위험성이 직선적인 연관성이 있음을 밝힘[3]

혈소판감소증 부작용은 치료 범위 내에서 발생할 수 있지만, 위의 내용을 근거하여 치료 범위 안에서의 치료가 필수적임을 강조해야 함

하지만 반코마이신의 약동학적 인자 중 어느 것이 혈소판감소증과 관련이 있는지는 명확하지 않음(trough level or peak level or AUC)

 

Vancomycin Dose and Route of Administration

보고된 case에서 누적 선량/일일 선량에 대해 일관적이지 않음

한 case에서는 단 한번의 복용만으로 부작용이 관측되었음

누적 선량보다는 사용 기간과 같은 다른 요소들이 부작용 발생에 더 중요한 역할을 할 것으로 예상됨

정형외과의 시멘트 투여 이후 부작용 경험 1건, 복강 내 투여 이후 부작용 경험 2건을 제외한 보고 case는 모두 정맥 주사였음

 

Management

혈소판 수혈의 효과는 명확하지 않으나 생명 위협 잠재성을 고려할 때 심각한 혈소판감소증의 경우, 수혈을 고려해야함

수혈 외, corticosteroid(prednisolone 1-2 mg/kg/day for 2-4 wk), IVIG(1 g/kg/day #2 day), rituximab(375 mg/m² q1wk for 4 wk), plasma exchange ⇒  none has been reported to be consistently effective

 

 

reference:

1) Von Drygalski, Annette, et al. "Vancomycin-induced immune thrombocytopenia." New England Journal of Medicine 356.9 (2007): 904-910.

2) Mohammadi, Mehdi, et al. "Vancomycin-induced thrombocytopenia: a narrative review." Drug safety 40.1 (2017): 49-59.

3) Patel, Nimish, et al. "A comparative evaluation of adverse platelet outcomes among Veterans' Affairs patients receiving linezolid or vancomycin." Journal of antimicrobial chemotherapy 67.3 (2012): 727-735.