주사 간장제(hepatotonics): l-Ornithine l-aspartate (LOLA), 헬포빈 주, 유니 인퓨전 주 등

 

 

l-Ornithine l-Aspartate (LOLA)

오르니틴(ornithine)과 아스파르트산(aspartic acid)의 염이며 암모니아의 해독 대사 경로에 핵심적인 기질을 제공한다.

Ornithine은 carbamoyl phosphate synthetase I의 활성을 자극하고 aspartate은 N(질소) 공여자로써 arginase의 활성을 자극한다.

Urea cycle.

두 효소모두 요소의 합성을 위해 필요하다. LOLA의 투여로 Krebs cycle의 활성을 증가시켜 혈장 암모니아 농도를 감소시키고 혈장 요소 농도를 증가시킨다.

간 기능 저하로 간에서 대사할 수 없는 암모니아는 근육에서 글루타민(glutamine)으로 전환된다. 즉, 글루타민은 암모니아의 무독성 운반체 역할을 한다.

LOLA 투여 후 근육의 glutamine synthetase 활성으로 혈청 글루타민 수치가 증가한다. 뿐만 아니라 LOLA 투여로 뇌척수액의 글루타민과 젖산염 수치가 증가하지 않는 것을 근거로 LOLA가 말초의 글루타민 합성을 증가시킨다고 할 수 있다.

간경화증 환자들의 암모니아 해독의 일차적 메커니즘은 간의 해독 능력을 초과한 암모니아를 근육에서 글루타민으로 변환하는 것이다. LOLA는 glutamate을 만드는 ornithine and aspartate transaminases의 활성을 증가시킨다.

LOLA enhances the action of ornithine and aspartate transaminases in brain and peripheral tissues to produce glutamate, which promotes the synthesis of Gln(glutamine) by GS(glutamine synthetase).

오르니틴은 BBB를 통과해 중추신경계에도 오르니틴의 효과가 있을 것이라 예상되지만 정확히 어떠한 효과를 나타내는지는 알려지지 않았다.

LOLA은 중추신경계에 직접 영향을 끼치는 것이 아니라 혈청 암모니아 수치를 감소시켜 뇌의 암모니아 2차 노출을 감소시킨다.

뿐만 아니라 보다 최근의 연구에 따르면 직접적인 간 보호 특성을 가진다. 게다가 간경화 환자에서의 골격근 기능 향상도 기대해볼 수 있다.

 

 

Pharmacokinetics of l-Ornithine-l-Aspartate (LOLA)

 

1) Single Dose Kinetics in Healthy Humans

Intravenous (IV) administration LOLA 5 g in 250 mL 0.9% sodium chloride were administered intravenously to 10 healthy, fasting subjects over 30 min and blood levels of l-ornithine were measured at the end of infusion and hourly up to 24 h after infusion. A biphasic pattern was observed with a fast distribution phase (t½ 15–25 min) and a slower terminal elimination phase (t½ 120–150 min). Peak levels of l-ornithine 30 min after the beginning of the infusion were nearly 10 times basal levels that fell to normal within 7 h. The median area under the curve (AUC) for l-ornithine was 1.390 mmol/h/L.

 

2) Intravenous Administration to Cirrhotic Patients

double-blind, randomized, placebo-controlled, cross-over clinical trial

10명의 간성뇌증과 고암모니아혈증이 있는 간경변증 환자에서 2-5일 간격으로 LOLA 단일 주입을 연구하였다.

주입 직전 및 매 2시간마다 암모니아와 아미노산을 분석하기 위해 혈액 검체를 채취했다.

LOLA 선량은 각각 0 g (vehicle only), 5 g, 20 g, and 40 g으로 8시간동안 투여하였다.

 

2.5g/h LOLA(20g/8시간)를 연속 투여하면 l-ornitine과 l-aspartate의 수준이 4배 증가한 반면, 5g/h LOLA(40g/8시간)는 l-ornitine이 10배 증가하고 l-aspartine이 기저 수준의 20배 이상 증가했다.

 

3) 배설

LOLA 자체로는 배설되지 않지만 그 대사산물인 요소는 신장을 통해 배설된다. 

Flux through the urea cycle은 세포 외 pH, 특히 중탄산염(bicarbonate)과 이산화탄소에 의해 제어된다.

acidosis일 때, 소변에서 암모니아 이온의 배설되고 요소 합성이 감소된다.

A decrease of urea synthesis in acidosis is followed by bicarbonate sparing and the excretion of ammonium ions into urine (renal ammonia-genesis)

뿐만 아니라 acidosis에서 flux through the urea cycle와 hepatic glutaminase의 감소되고 반면에 flux through hepatic glutamine synthetase와 renal glutaminase은 증가한다.

유니인퓨전 국내 허가사항

*배설 부전의 이유로 lactic acidosis 환자나 중증 신부전 환자에서 LOLA의 사용을 권고하지 않을 것으로 예상됨

Pharmacodynamics of LOLA

1) Pharmacodynamic Effects of LOLA on Ammonia Metabolism

Inter-organ trafficking of ammonia under normal physiological conditions.

암모니아는 위장관에서 단백질 소화 과정에서 생성되거나 신장에서 glutaminase에 의해 glutamine에 의해 생성된다. 이렇게 생성된 암모니아는 periportal hepatocytes에서 요소로 전환되고 perivenous hepatocytes에서 glutamine으로 제거된다.

암모니아는 간 뿐만 아니라 뇌나 골격근으로도 이동하여 glutamine synthesis에 의해 제거된다.

중증의 간 질환 환자에서 간의 암모니아 제거 능력은 감소되고 골격근이 주 제거 기관이 된다. 따라서 간경변증 환자에서 근육 소실(muscle wasting; sarcopenia)이 발생하게 된다.

 

2) Effects of LOLA on HE in Acute Liver Failure

LOLA was used to evaluate the therapeutic efficacy in groups of rats with ALF caused by hepatic devascularization. Intravenous infusions of LOLA (0.33 g/kg/h) resulted in normalization of plasma ammonia concentrations and in a significant delay in onset of severe HE. More importantly, brain edema was significantly reduced in LOLA-treated ALF rats. These findings demonstrate a significant ammonia-lowering effect of LOLA together with a protective effect on the development of the cerebral complications (HE and brain edema) in ALF.

 

3) Role of Skeletal Muscle in the Ammonia-Lowering Effects of LOLA in HE

간경화 환자를 대상으로 방사선 표지 원소가 포함된 NH3 whole body tracer study에서, 일부 간경화 환자에서 골격근으로 암모니아를 흡수되는 속도와 근육에서 글루타민이 방출되는 속도가 유의하게 증가된 것으로 확인되었다.

이룰 통해 간경화 환자에서 과도한 암모니아의 제거를 위한 일차 기관이 골격근으로 바뀌었음을 시사한다.

근육 단백질 합성 및 분해에 대한 LOLA의 영향은 5 g/hr의 일시주입은 효과적이지 못했지만 7일 동안의 연속적인 주입으로 단백질 이화작용(catabolism)이 억제되었다.

 

4) Hepatoprotective Effects of LOLA in Cirrhosis

만성 간 기능 상실 동물 실험 모델뿐만 아니라 간경화 환자를 대상으로 연구에서 LOLA의 투여가 실제로 l-glutamate and l-arginine의 축적을 초래된다고 밝혀졌다.

l-arginine은 NO synthase (NOS)에 대한 필수 기질이기 때문에, l-arginine의 증가는 결과적으로 NOS 증가에 따른 미세 간 관류의 증가가 동반될 것으로 예상된다.

 

 

reference:

1) Kircheis, Gerald, and Stefan Lüth. "Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of L-ornithine L-aspartate (LOLA) in hepatic encephalopathy." Drugs 79.1 (2019): 23-29.

2) Vela, Claudia Isabel Blanco, and Jorge Luis Poo Ramírez. "Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy." Annals of hepatology 10.S2 (2016): 55-59.