폐경, 갱년기 증상 치료 : estrogen, progestin, non-hormone

폐경은 다른 병리학적 또는 생리학적 원인 없이 (노화로 인해) 난포 활동의 손실로 인해 발생하며, 일반적으로 45~56세 사이에 발생한다. 폐경기 또는 폐경주위기(perimenopause) 동안 약 50~75%의 여성이 안면 홍조, 발한, 야간 땀과 같은 혈관 운동 증상을 보이며 50% 이상이 질 위축 등의 비뇨생식기 증상을 보인다. 또한 골다공증도 폐경 후 발생하는 대표적인 증상이다.

 

 

폐경 증상 완화를 위해 사용하는 호르몬 제제

1. 에스트로겐

1) 경구용 제제

Estrogen	상품명
Estradiol hemihydrate
Estradiol valerate
Estradiol valerate
Estropipate
Estrogen, conjugated
Estrogen, conjugated

 

2) 외용제

Estrogen	상품명	특징
Estradiol hemihydrate Estradiol Hemihydrate 에스트라디올반수화물　1.0325mg/g		1 mg/g 이 약은 펌프조절기가 있는 PE튜브로 되어 있다. 1회 누를 때마다 에스트라디올로서 0.5 mg(겔용량으로 0.5 g) 이 나온다.
Estradiol hemihydrate Estradiol Hemihydrate 1.033mg (에스트라디올(으)로서 1mg)		1 mg/g 1G 포장 0.5G 포장

 

 

2. 프로게스틴 제제

Progestrogen	상품명
Dydrogesterone
Medroxyprogesterone
Micronized progesterone

* Micronized progesterone capsulescan be taken continuously instead of cyclically to avoid monthly bleeding.

 

 

 

cf) 같은 medroxyprogesterone 이지만 용량이 달라서 indication이 다른 예.

파루탈 정의 허가사항:

호르몬의존성 암의 완화 : 유방암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암

 

 

cf) 같은 micronized progesterone이지만 함량 및 제형 차이로 indication이 다른 예.

유트로게스탄 질좌제 200 mg 허가사항:

프로게스테론 결핍으로 인한 불임 여성의 난모세포공여프로그램, 체외수정에서의 프로게스테론의 보충요법.

 

 

 

 

3. 에스트로겐과 프로게스틴 혼합제제

* 자궁을 절제한 여성은 에스트로겐만 투여하나, 그렇지 않은 여성은 자궁 내막 증식을 예방하기 위해 프로게스틴과 함께 사용한다.

Women with a uterus in situ should be pre-scribed progestogen (FDA-approved progesterone or a syntheticprogestin) or bazedoxifene (a selective estrogen receptor modula-tor) in combination with estrogen to reduce the risk of endometrialhyperplasia and endometrial cancer. 

 

1) 에스트로겐 + 프로게스틴(연속)

상품명	성상	에스트로겐 함량	프로게스틴 함량
에스디올하프 정		Estradiol Hemihydrate　에스트라디올반수화물　1.03mg	Norethisterone Acetate　노르에티스테론아세테이트　0.5mg
클리오벨 정		Estradiol Valerate　에스트라디올발레레이트　1.31mg	Norethisterone Acetate　노르에티스테론아세테이트　0.5mg
페모스톤 콘티 정		Estradiol Hemihydrate　에스트라디올반수화물　1.03mg	Dydrogesterone　디드로게스테론　5mg
안젤릭 정		Estradiol Hemihydrate　에스트라디올반수화물　1.03mg	Drospirenone　드로스피레논　2mg
크리안 정		Estradiol Hemihydrate　에스트라디올반수화물　2mg	Norethisterone Acetate　노르에티스테론아세테이트　1mg
인디비나 정		상품명 앞 숫자 : Estradiol Valerate 함량	상품명 뒷 숫자 : Medroxyprogesterone Acetate 함량

 

2) 에스트로겐 + 프로게스틴(10-14일/달) 

상품명	성상	용량
페모스톤 정		분홍색정 Estradiol Hemihydrate　에스트라디올반수화물　2.06mg (A정) 노란색정 Dydrogesterone　디드로게스테론　10mg (A정) Estradiol Hemihydrate　에스트라디올반수화물　2.06mg (B정)
페모스톤 정		흰색 1정 중 Estradiol Hemihydrate　에스트라디올반수화물　1.03mg (에스트라디올(으)로서 1mg) 회색 1정 중 Dydrogesterone　디드로게스테론　10mg (A정) Estradiol Hemihydrate　에스트라디올반수화물　1.03mg (에스트라디올(으)로서 1mg)
크리멘 28정		(1정/B정 12정 중) Cyproterone Acetate　시프로테론아세테이트　1mg (B정) Estradiol Valerate　에스트라디올발레레이트　2mg (B정) (1정/A정 16정) Estradiol Valerate　에스트라디올발레레이트　2mg (A정)

 

4. 에스트로겐과 bazedoxifene 혼합제제

상품명	성상	성분
듀아비브 정		Conjugated Estrogens 4.29%　10.4895mg (as 결합형 에스트로겐 0.45 mg) Bazedoxifene Acetate　22.56mg (as 바제독시펜 20 mg)

 

 

5. 기타

 

 

 

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이 리뷰는 혈관 운동 증상과 비뇨생식기 증상을 중심으로 갱년기 증상 치료에 관한 현재의 증거를 요약한다. 우리는 혈관 운동 치료를 위한 호르몬 및 비호르몬 약물의 효능과 안전성에 대한 체계적인 검토와 메타 분석을 위해 PubMed(초기부터 2022년 3월까지)를 검색했다.

치료법의 안전성에 대한 증거로 심혈관 질환, 정맥 혈전 색전증, 유방암, 자궁내막 과형성, 자궁내막암, 그리고 전반적인 사망률의 결과에 초점을 맞춘 문헌을 선정했다. 

 

 

😊폐경기 호르몬 치료의 RCT 평가

WHI(Women's Health Initiative)는 가장 많은 연구 인구를 포함하고 있으며 MPA(medroxyprogesterone acetate) 유무와 관련하여 정맥혈전색전증 및 뇌졸중 위험이 증가하고 

CEE(conjugated equine estrogen) + MPA 사용으로 침습적 유방암 위험이 증가했다고 보고했다. 

Kronos Early Estrogen Prevention Study를 포함한 후속 RCT는 폐경기 초기(자연 폐경 6개월~3년) 동안 여성의 경동맥 내막 두께에 대한 경구 또는 경피 에스트로겐(ransdermalestrogen)의 영향을 발견하지 못했다.

에스트라디올(estradiol)을 사용한 조기/후기 중재 연구(early versus late intervention trial)는 경구 에스트라디올을 시작할 때 폐경기 전이(menopausal transition)가 지난 10년 이상 지난 여성보다 폐경기 전이가 지난 6년 미만인 여성에서 경동맥 내 매체 두께의 진행이 덜하다는 것을 발견했다.

(estradiol의 early intervention을 시행할 때 경동맥 두께 두꺼워짐이 덜했다.)

 

시행 그룹(폐경 전략: 2011년과 2018년 사이에 시행된 혈관운동 증상에 대한 호르몬 및 비호르몬 치료를 조사한 결과 혈관운동 증상 억제를 위한 hormone therapy, sero-tonin-norepinephrine reuptake inhibitors, and selective serotoninreuptakeinhibitors 등의 효과가 발견되었다. 

 

 

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😊폐경 약물학적 치료

호르몬 치료의 주요 적응증은 중등도-중증 혈관 운동 증상을 완화하는 것이다.

혈관운동 증상이 중증도 여부는 각 환자의 증상에 대한 평가와 일상 활동에 얼마나 방해가 되는지 또는 둘 다인라 결정된다. 

호르몬 치료의 잠재적인 부작용 때문에(예: 에스트로겐과 프로게스토겐 요법을 병용하여 정맥 혈전증, 뇌졸중, 유방암의 위험 증가) 치료 시작의 harm-benefit을 면밀히 평가 후 사용해야 한다.

 

 

 

😊호르몬 치료의 효과

호르몬 치료는 혈관 운동 증상을 감소시키는 데 가장 효과적인 치료법이며 venlafaxine or paroxetine과 같은 비호르몬 치료보다 우수하다. 혈관 운동 증상을 경험하고 있다고 보고한 여성에서 FDA 승인 호르몬 치료제는 위약(placebo)에 비해 혈관 운동 증상의 빈도를 약 75% 감소시킨다.

 

😊비호르몬 치료의 효과

저선량 paroxetine은 혈관 운동 증상을 치료하기 위해 FDA에 의해 승인된 유일한 비호르몬 처방 치료법이지만, venlafaxine은 FDA에 승인되지 않았음에도 불구하고 더 일반적으로 사용된다. paroxetine과 venlafaxine은 혈관 운동 증상에 대한 효능이 유사하며, 증후군을 약 40~65% 감소시킨다(표 2). 151명의 참가자를 대상으로 한 RCT는 paroxetine이 혈관 운동 증상 빈도를 40.6%-51.7% 감소시켰으며 placebo는 13.7%-26.6% 감소했다. 80명의 참가자를 대상으로 한 RCT는 플라시보는 15% 감소에 비해 venlafaxine을 복용한 환자가 인식하는 혈관 운동 증상이 51% 감소했다고 보고했다.

 

 

😊호르몬 치료에 영향을 주는(받는) 요인

CYP3A4 inducer(carbamazepine, phenobarbital, rifampin, and St John’s wor)들은 혈장 수치와 에스트로겐의 치료 효과를 감소시킬 수 있다.

에스트로겐은 갑상샘 호르몬 결합 글로불린의 생성을 증가시켜 갑상샘 호르몬 수치를 변화시키고 더 높은 갑상샘 요구량을 초래할 수 있다. 임상의는 갑상샘 호르몬 대체 요법과 호르몬 치료를 병행하는 여성의 갑상샘 기능을 관찰하여 thyrotropin levels, free thyroid hormone levels 둘 다 허용 가능한 범위로 유지해야 한다.

 

 

 

 

😊호르몬 치료의 안전성(safety)

1. Endometrial Cancer

에스트로겐+프로게스토겐 요법으로 치료를 받은 사람의 1% 이하에서 자궁내막 과형성이 발생

 레보노스트렐 함유 자궁 내 장치(Levonorgestrel-containing intrauterine devices)는 폐경 후 에스트로겐 치료 동안 자궁 내막 보호를 위해 FDA의 승인을 받지 않았지만, 때때로 이러한 목적으로 off label로 사용된다.

지속적인 경구 또는 경피 호르몬 치료 중 질 출혈, 특히 치료 시작 후 초기 1년 후에 발생하는 출혈은 산부인과 의사가 평가해야 한다.

 

2. Cardiovascular Disease

0.625mg/d의 CEE만으로 치료하는 것은 뇌졸중(0.44%/year for CEE vs 0.32%/year for placebo) 및 심정맥 혈전증 (0.23%/year for CEE vs 0.15%/year for placebo)의 위험 증가와 관련이 있지만 관상동맥 심장 질환은 그렇지 않았다.

CEE 0.625mg/d + MPA 2.5mg/d로 치료하면 뇌졸중 위험 증가(0.29%/year for CEE plus MPA vs 0.21%/year for placebo), 폐색전증 (0.16%/year for CEE plus MPA vs 0.08%/year for placebo), 심정맥혈전증(0.26%/year for CEE plus MPA vs 0.13%/year for placebo) 증가와 관련이 있다. 그러나 관상동맥 심장 질환 위험의 유의한 증가와 관련이 없다.

호르몬 치료와 관련된 위험의 절대적인 증가는 폐경 발병 연령에 더 가까운 나이에 치료를 시작하는 여성에게 더 낮다.

임상의는 RCT의 데이터가 부족하기 때문에 뇌졸중이나 관상동맥 심장 질환의 위험과 관련하여 경피 또는 경구 에스트라디올 제제가 CEE + MPA보다 안전하다고 가정해서는 안 된다.

 

3. Breast Cancer

위약과 비교하여 CEE 0.625 mg/d + MPA 2.5 mg/d에 대한 유방암 위험의 약간의 절대적 증가와 관련이 있지만(0.38%/year for CEE plus MPA vs 0.30%/year for placebo [n = 16 608]), CEE 0.625 mg/d 단독 치료 (0.26%/year for CEE alone vs 0.33%/year for placebo [n = 10 739])는 아니다.

CEE 0.45mg/d + MPA 1.5mg/d, CEE 0.45mg/d + Bazedoxifene 20mg/d는 유방암 위험 증가와 관련이 없지만 장기 데이터는 아니다. (0.25%/year for CEE plus bazedoxifene vs 0.23%/year with placebo)

플라시보와 비교하여 골다공증 치료를 위해 CEE가 없는 bazedoxifene을 사용하는 것은 7년간의 추적 조사 동안 유방암의 위험을 증가시키지 않았다. 그러나 이 임상시험은 유방암 발병률의 그룹 간 차이를 다루기 위해 설계되지 않았다.

 

 

😊호르몬 치료의 기간(Duration of Treatment)

환자가 혈관 운동 증상을 더 이상 경험하지 않는 경우, 혈관 확장 증상의 재발 여부를 확인하기 위해 호르몬 치료 중단을 시도할 수 있으며, 이 경우 호르몬 치료의 재개가 필요할 수 있다.

 

 

😊oral vs transdermal estrogen

경구용 에스트로겐과 비교하여 경피적 에스트로겐은 간의 1차 통과 대사를 우회하여 응고 및 염증성 바이오 마커에 대한 악영향을 덜 초래하고 정맥 혈전 색전증 위험 증가를 피할 수 있다.
하지만 정맥 혈전 색전증의 비율에 대한 경피적 에스트로겐 치료의 효과를 테스트하기 위해 특별히 고안된 RCT는 없다.

 

 

😊호르몬 치료 시작 전 고려사항

심혈관 질환 위험이 있는 환자들

- 전문가들의 의견에 따르면, 여성들은 향후 10년 내에 심혈관 질환 사건의 위험이 5% 미만이면 경구 또는 경피 호르몬 치료를 고려하는 것이 합리적이며, 경피 에스트로겐은 중간 정도의 위험(5-10%)이 있는 사람들에게 선호되고 고위험(>10%)이 있는 사람들은 비호르몬 치료 옵션을 고려해야 한다.

 

유방암 위험

- 유방암 병력이 있는 여성에게는 전신 호르몬 치료가 권장되지 않지만, aromatase inhibito를 복용하지 않는 유방암 여성에게는  low-dose vaginal estrogen이 일반적으로 처방된다.

 

골다공증

- 골다공증이 있지만 신경 쓰이는 혈관 운동 증상이 없는 폐경 후 여성들은 호르몬 치료보다는 FDA 승인 골다공증 치료제를 처방받아야 한다.

- 호르몬 치료제는 골다공증 예방을 위해 FDA에 승인은 받았지만 치료를 위해서는 승인받지 않았다.

- estrogen plus progestin을 복용하는 여성들 사이에서, 골 미네랄 밀도는 처음 3년 동안만 증가하고 그 뒤는 증가하지는 않았다.; 호르몬 치료를 중단한 후, 골 미네랄 밀도는 원래 대조군에 배정된 여성들에게서 발견되는 수준과 유사한 수준으로 빠르게 감소한다.

- 골다공증이 있는 여성의 RCT에서 호르몬 치료는 골절은 예방하지 못했다.

 

인지

- 임상시험은 주관적인 인지적 어려움을 완화하기 위한 호르몬 치료의 사용만을 지원하지 않는다.
- WHI 실험은 65세 이상 여성에서 CEE+MPA가 위약에 비해 치매 발병률을 증가시켰으며 CEE 단독이나 CEE+MPA 모두 위약에 비해  global cognitive function을 향상하지 않았음을 발견했다.

- 더 젊고 건강한 여성을 평가하는 더 최근의 RCT는 호르몬 치료군과 위약군에서 인식의 차이를 발견하지 못했다.

 

 

 

 

reference:

1) JAMA. 2023;329(5):405-420. doi:10.1001/jama.2022.24140

2) 약학정보원