Colistin elimination pathway, colistin vs CMS(inactive)

 

 

과거 언급했던 대로[https://gimi-drug.tistory.com/5] CMS(inactive form)의 renal dosing하는 것이 colistin(active form)의 적절한 steady state level을 달성하기 위한 적절한 방법인지에 대해 논의해보도록 하자.

 

필드에서 colistin은 당연히 신배설되는 약물이므로 신기능에 따른 용량조절이 필요하다고 인식하고 있다.

 

실제로는 colistin이 아니라 colistin의 produrg인 CMS(colistimethate sodium)이 신배설되기 때문에, 신부전시 적절한 용량 조절을 해주어야 CMS 대사체인 colistin의 over dosing을 야기하지 않는다는 것이다.

놀랍게도, CMS level이 colistin level과 연관이 없다는 study가 최근에 발표되었다. (따끈따끈♨)

 

이 논문의 결론은 현재 사용하고 있는 용량 조절 가이드라인으로는 적절한 plasma colistin level을 만족할 수 없다는 것이다.

◈ Following dose recommendations from the most current guidelines does not necessarily lead to adequate Colistin plasma levels. 

ref :  Microorganisms. 2020 Mar; 8(3): 415의 conclusion

 

!Tip! CMS과 colistin의 PK data를 살펴보자

1. 단회 투여 후, 첫 24시간 동안 CMS의 약 60%가 신장으로 제거되었다.
2. 투여 후 첫 6시간 동안 빠르게 신장으로 제거되었다.

lexicomp의 PK data에 따르면

Half-life elimination :

•   IM, IV: Colistimethate: 2 to 3 hours.
•   Critically ill : IV: Colistimethate: 2.3 hours; Colistin: 14.4 hours.

 

지난번 올린 포스팅과 지금까지의 내용을 간단하게 요약하자면

(1) colistin의 nephrotoxicity를 낮추기 위해서 CMS(colistin의 prodrug)형태로 만들었다. [colistin의 therapeutic range는 매우 좁다]

(2) CMS가 renal elimination되므로 현재 가이드라인에서는 신기능에 따른 CMS 용량 조절을 통해 적절한 혈중 colistin level에 도달하고자 한다.

(3) 하지만 정작 colistin은 신배설되지 않으며, CMS level과 colistin level의 correlate가 없다는 점이다.

 

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Extensive Therapeutic Drug Monitoring of Colistin in Critically Ill Patients Reveals Undetected Risks

 

① Materials and Methods

 

1) Patient sample

2013년 4월 ~ 2014년 10월동안 진행 & 모든 환자가 mixed surgical/anesthesiological ICU 환자 N=8

 몇 몇 CVVHD, IHD 받는 환자 有

sample은 CMS와 colistin의 각각의 trough/peak level을 하루마다 수집.

콜리스틴 치료가 끝난 뒤에도 개인 환자별 removal of colistin을 확인하기 위한 sampling 시행 

 

2) Dosing

target colistin serum level >2 mg/L (A. baumannii) or > 4 mg/L (Pseudomonas infection or combined infection)

LD는 반드시 시행되진 않음

초기 용량은 indication에 따라 달랐으며, 이후 colistin level을 보고 TDM 시행하여 결정함.

 

3) Sample preparation and detection of CMS and colistin by HPLC-MS/MS

 

 

② Result & Discussion

Figure 1.(A): range of observed Colistimethate sodium (CMS) and Colistin levels of samples taken30 min after injection (CMS and Colistin peak levels) or immediately prior to injections of CMS (CMSand Colistin trough levels). A total of 779 samples were analyzed (CMS peak n=385, CMS trough n=388, Colistin peak n=388, Colistin trough n=394). Box indicates 25–75th percentile includingmedian. Whiskers indicate 2.5–97.5 percentile. Outliers are plotted individually. *p>0.001 fort-testcomparing CMS trough vs CMS peak levels. (B–D): Linear correlation (Pearson) of Colistin peak andtrough levels (B) CMS trough and Colistin trough levels (C) and CMS peak versus Colistin troughlevels (D).

 

	mean trough level (mg/L)	mean peak level (mg/L)
CMS	1.6 (±1.5,n=378)	8.7 (±4.1,n=381)
Colistin	3.45 (±1.3,n=386)	3.5 (±1.3,n=383)

 

Figure 1 (C) : colistin trough 농도와 CMS trough 농도와의 상관관계가 상관성이 떨어짐을 알 수 있다.(r²=0.1)

 

Figure 2. Elimination kinetics of individual patients. Lines show fitted first decay elimination curves. ( A ): normalized elimination kinetics. Patient ID, t½ , estimated glomerular filtration rate (GFR) (eGFR) at the beginning of elimination kinetics and mode of renal replacement therapy (RRT) is indicated. ( B ) Effect of initiation of renal replacement therapy (RRT) on Colistin elimination. After 60 h (dashed line) RRT was started within the elimination period. The blue line is the interpolated elimination kinetic without RRT. Backwards interpolation of samples obtained under RRT (red line) led to an assumed elimination kinetic of Colistin under RRT. CVVHDF = continuous venovenous hemodiafiltration

Figure 2 (A) :  8 명중 6명의 t½를 계산할 수 있었는데, 평균 22.0 hr 였다.

Figure 2 (B) : 2번 환자는 colistin 치료가 끝나고 elimination phase에 CRRT를 시작하게 되었다.

                 colistin이 CRRT 도입 전/후의 PK parameter에 영향을 받지 않음을 알 수 있다.

 

 

 

 

reference : 

1) Microorganisms. 2020 Mar; 8(3): 415.