Albumin, 알부민 주사제, 간경화 환자(liver cirrhosis), 저알부민혈증(Hypoalbuminaemia in intensive care)

1. 알부민(Albumin)

 

 

상품명	알부민 함량	적응증	특징
알부민 주 5% 250 mL	12.5 g	저알부민혈증 출혈성 쇽.	(5%) 낮은 삼투성 용액(혈장보다 낮음) 용적 효과(plasma 변화량/투여량): 0.7-1.3 배만큼 증가 ; crystalloid fluid보다 용적 효과가 더 크므로 신속한 혈관 내 용적 증가에 생리학적으로(이론적으로) 가장 좋음 작용시간: 12시간
알부민 주 20% 50 mL	10 g		(20%) 높은 삼투성 용액(혈장보다 높음) 용적 효과: 3-4 배만큼 증가 ; 간질액에서 빠져나오는 효과(감소된 체액을 대체하는 것이 아닌 구획 이동에 따른 용적 효과이므로 소생 목적으로는 사용해서는 안 되고 주로 저알부민혈증으로 인한 부종 환자 시 고려할 수 있음) 작용시간: 12시간
알부민 주 20% 100 mL	20 g

 

 

2. 알부민 주사제 국내 급여기준

2016-08-01	고시 제2016-145호(약제)	Albumin 주사제
■ 고시 신설/개정 전체내용 1. 허가사항 범위 내에서 만성 저단백혈증으로 인한 급성 합병증을 치료 시 혈중 알부민 검사치가 3.0이하면서 아래와 같은 기준으로 투여하는 경우에 인정하며, 동 인정기준 이외 3.5미만의 저알부민혈증에 진료 시 필요하여 투여 시는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.                                - 아    래-   가. 일반원칙   1) 저단백혈증으로 인한 Oncotic deficit(삼투압 결핍) 치료   2) 저단백혈증으로 인한 혈장 또는 혈량결핍 (Plasma or Volume deficit) 치료  나. 적응증   1) 쇼크(Shock)   2) 화상(Burns): 30%∼50% 이상 중증화상인 경우 24시간 이후 투여를 원칙으로 함. 단, 24시간 이전이더라도 crystalloids를 투여하였으나 반응이 없는 경우 인정   3) 성인호흡곤란증후군(Adult respiratory distress syndrome)   4) 심폐우회술(Cardiopulmonary bypass)   5) 신생아용혈병(Hemolytic disease of the newborn)   6) 급성 신증(Acute nephrosis)    가) 유효순환혈액량 부족 증상을 나타내는 경우    나) 고용량 이뇨제 투여에도 저항성을 보이는 급성 신증의 부종 치료에 이뇨제와 병용투여 시 단기간(7-10일) 인정   7) 아급성 또는 만성 저단백혈증(Subacute or chronic hypoproteinemia)(만성신질환, 만성간질환 등)로 인해 발생한 급성 합병증※의 치료    ※ 급성합병증의 예：     ① 쇼크(Shock)     ② 복수나 늑막삼출에 의한 호흡곤란(Dyspnea)     ③ 부종(Edema)     ④ 치료적 복수천자(대량의 복수천자로 인한 순환 불안정(Circulatory instability)이 있는 경우 등): 복수 3L~5L 천자 시 1병(20% 100mL), 5L 이상 천자 시 2병(20% 100mL) 인정     ⑤ 자발적 세균성 복막염(Spontaneous bacterial peritonitis): 진단 시 1.5g/kg, 3일째 1g/kg 투여 인정. 단, serum creatinine>1mg/dL 또는 BUN>30mg/dL 또는 total bilirubin>4mg/dL이어야 함     ⑥ 간신증후군(Hepatorenal syndrome): Type I에 혈관수축제와 병용 시 첫날 1g/kg, 이후 2~15일 동안 20~40g/day 인정 단, ④치료적 복수천자, ⑤자발적 세균성복막염, ⑥간신증후군은 혈중 알부민 수치에 관계없음  다. 금기사항(Contraindication)   1) 순환 혈장량의 증가에 따른 위험환자(예: 심부전, 폐부종, 핍뇨가 동반된 신부전 등)   2) 심한 빈혈(Severe anemia) 2. 허가사항 범위를 초과하여 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.                                  - 아    래 -  가. 뇌지주막하 출혈환자에게 볼륨확장(Volume expansion) 목적으로 5% 알부민주 투여 시 혈관조영(Angiogram)이나 도플러(Doppler), 자기공명영상진단(MRI) 등으로 Vasospasm(뇌혈관 연축)이 확인된 경우에 한해 혈중 알부민 수치에 관계없이 1-1.5g/kg/day 용량으로 7일까지 투여 시 요양급여를 인정하고, 그 이상 투여가 필요하여 투여한 경우에는 투여소견서를 첨부토록 함.  나. 개심술시 Osmorality(삼투압) 유지목적 또는 심근보호 목적으로 충전액이나 심정지액(Cardioplegic sol.)에 추가하는 경우 통상 1～2병(함량 관계없이 100㎖/1병 포장단위)을 인정함.  다. 혈장교환(Plasma exchange)시 사용한 알부민은 인정함[혈장분리교환술(Plasmapheresis)시 Eval Filter 사용하면 Albumin은 인정하지 아니함].  라. 신이식술시 Plasmanate 대용으로 5% 알부민주 투여시는 알부민 수치와 관계없이 수술 당시에 2～3병정도 인정함.   마. 개심술 후 48시간 이내에 20% 100mL/1일 사용한 경우  바. 간이식 및 간절제 수술 후 혈중 알부민 검사치가 3.0 초과 3.5 이하인 다음과 같은 경우 3주까지 인정함                                    - 다    음 -   1) 중등도(grade 3) 이상의 요흔부종(pitting edema)이 있는 경우 또는    2) 1일 복수 배액량이 300mL 이상 나오는 경우 ■ 고시 신설/개정 고시번호(시행일자) : 고시 제2016-145호(2016.8.1.) ■ 고시 신설/개정 사유 : 최근 임상문헌 및 가이드라인에서 권고하는 범위, 진료심사평가위원회 심의사례, 임상현실 등을 반영하여 급여기준을 명확히 하고 임상에서 필요 사항에 대한 보장성 강화를 위해 급여기준을 개선함.

 

 

3. 중환자에서의 저알부민혈증

알부민은 중환자의 예후 지표로 사용되기도 하고 치료제로도 사용된다. 치료제로써의 알부민은 시간이 지남에 따라서 그 위상이 변화하고 있다. 일부 임상 적응증에는 널리 사용되고 있지만 중환자에게 항상 명확한 이점이 보여준 것은 아니며 일부 집단에서는 유해한 것으로 밝혀졌다. (외상성 두부손상 환자에게 NS 대신 알부민으로 수액 보충 치료한 경우 높은 사망률을 보임; N Engl J Med 2004; 350:2247-2256.) 수많은 연구에서 알부민 치료 효과는 상반된 결과가 나왔다. 이번 소개할 문헌에서는 알부민의 최신 지견에 대해 논해보고자 한다.

 

Journal of the Intensive Care Society 22.3 (2021): 248-254.

 

1) Hypoalbuminaemia

저알부민혈증은 외상 환자, 주요 수술, 응급실 내원 환자를 포함한 환자군에서 더 나쁜 결과와 관련있었다. 저알부민혈증은 <3.5 g/dL로 정의할 수 있으며 ICU 환자에서 흔하며 중증 소아환자에서는 76%까지, 중증 성인 환자에서는 82%까지 보고되었다. 저알부민혈증의 원인은 복잡하고 다양한 인자에 의하 발생한다. 가장 유력한 원인으로는 모세혈관 누출(capillary leak)의 증가이다. 그밖에 신장 소실 증가(e.g. nephrotic syndrome), 출혈, 단백질 손실(enteropathy), 이화 작용의 증가, 간 합성의 감소 등으로 발생될 수도 있지만 덜 흔하다.

혈청 알부민이 1 g/dL씩 감소할 때마다 사망률이 137% 증가하는 것으로 관찰되었다. 

 

2) Use as a resuscitation fluid

(1) The SAFE trial, 2004년, 6997명은 중환자 대상(heterogeneous group), 4% HAS(human albumin solution) vs 0.9% saline

- Mortality at 28 days:  no statistically significant difference

- Sub-group analysis of patients with trauma revealed a trend towards increased mortality (13.6% vs. 10.0% (RR 1.36; 0.99 to 1.86; p = 0.06))

 

(2) Post hoc follow-up study of 460 patients from the original SAFE trial; TBI(traumatic brain injury)

- A significantly higher mortality (33.2% vs. 20.4%), and fewer favourable neurological outcomes (47.3% vs. 60.6%) were observed at 24 months post randomisation, in the albumin group, compared to those that received saline. 👉TBI 환자에서 저삼투압성 알부민 사용은 지양

 

(3) Hyperoncotic human albumin solution(20% albumin)을 사용한 소량 소생술 콘셉트 대두 ⇨ balanced crystalloid fluid 양에 비해 1/4만큼의 부피만 필요로 함

 

(4) The SWIPE trial, 2018년 , 20% albumin vs 4–5% albumin solutions

- 48시간 시점에서 20% 알부민 치료군에서 fluid 투여량은 더 적었고(median difference −600 mL (−800 to −400; p = <0.001)) I/O balance도 더 적었음.(mean difference −576 mL (−1033 to −119; p = 0.01) 

- 부작용 측면에서는 두 군에서 유의한 차이가 없었음

- ☝ 중요한 사실은 balanced crystalloid과 비교한 연구는 없다는 점!!

 

3) Septic shock

이론적으로 crystalloid fluid보다 교질삼투압(oncotic pressure)을 유지할 가능성이 더 높지만 colloid fluid는 비용효과면에서 명확한 이점이 없다. 

 

(1) Cochrane review, RCT를 포함, 12492명의 환자, albumin versus crystalloids 

- No difference in 30-day (RR 0.98; 95% CI 0.92–1.04)

- No difference in 90-day mortality (RR 0.98; 95% CI 0.92–1.04)

- No difference in need for RRT between groups (RR 1.11; 95% CI 0.96–1.27)

 

(2) Meta analysis(중환자를 포함), 2019년

- Lower mean arterial pressure (MAP) (MD −3.53 mmHg; 95% CI −6.71 to −0.36) with crystalloid use

- No difference in mortality at 28 days (RR 1.0; 95% CI 0.92–1.10) or 90 days (RR 1.32; 95% CI 0.76–2.29) 

 

(3) the EARSS Study, 2011년,  infusion of 100 mL of 20% albumin(q8h) for three days vs 100 mL 0.9% saline(q8h)

- Mortality did not differ significantly between the two groups (24.1% vs. 26.3%), but catecholamine requirement was significantly reduced in the albumin group

 

(4) the ALBIOS trial, 2014년, 1818명의 패혈증 또는 패혈성 쇼크 환자, combination of albumin and crystalloids vs crystalloids alone 

- Not demonstrate a difference in 28-day (RR 1.0; 95% CI 0.87–1.14) or 90-day mortality (RR 0.94; 95% CI 0.85–1.05) 

-  During the first seven days the albumin group had a significantly lower cumulative net fluid balance (median 347 mL vs. median 1220 mL; p = 0.004), and quicker resolution of shock (median days to suspension of vasopressors 3 vs. 4; p = 0.007)

- 특히 이 연구에서는 20% 알부민 용액을 사용하여 ICU 퇴원 혹은 28일까지 혈청 알부민 농도 목표치를 3 g/dL로 하였음. 

 

(5) 2021 Surviving sepsis campaign

- Crystalloid에 비해 알부민 효능은 입증되지 않았고 비용이 더 많이 든다는 점에서 패혈증 및 패혈성 쇼크 시 소생을 위한 fluid 선택으로 crystalloid를 사용하도록 강력히 권고하였다. 하지만 초기 과량의 소생이 필요한 경우 초기 및 후기 시점에서 알부민 치료군에서 더 높은 BP(MAP)와 더 적은 I/O(net fluid balance)를 보여주었기에 알부민을 고려할 수 있다.

 

(6) 대규모 무작위 알부민 치료 연구만을 포함한 메타 분석

- 개별 연구는 통계적 유의성에 도달하지 못했지만, 소규모 임상 시험이 제외되었을 때 총 상대위험도(the pooled relative risk)는 알부민 사용으로 인한 사망률이 유의미하게 감소했음을 나타냈다고 결론 내렸다.

- 이는 공식적인 메타 분석이 아니라는 것에 주의해야 함!

 

4) Use as an adjunct to furosemide

저알부민혈증 상태에서 furosemide의 이뇨 효과는 감소된다. 따라서 고삼투 알부민 용액과 furosemide을 함께 투여하는 것은 이상적인 치료 방법이다. 2개의 소규모 예비 실험에서 중환자군에서의 이 문제를 다루었다.

 

(1) Martin et al. study, 40명

- 25% 알부민 100 mL q8h vs 0.9% NS /with loading dose furosemide ⇨ infusion 

- 알부민 군에서 mean net negative fluid balance (-5480 mL vs. -1490 mL; p = <0.01)이 더 컸다.

 

(2) Oczkowski et al. study

- 고삼투성 알부민 용액 투여 시 furosemide 추가로 이뇨 작용을 개선하고 기계 환기 중단에 긍정적인 영향을 주는지 평가하기 위해 pilot 연구가 시행됨

- 안타깝게도 타당성 기준(feasibility criteria)에는 충족되지 못했지만 획득된 제한된 데이터에서 그룹 간의 결과가 유사하였음

 

(3) Furosemide potency is reduced in hypoalbuminaemia, but as a target for therapeutic intervention, research so far is limited. ⇨ 추가적인 연구가 필요함

 

 

 

5) 결과

Albumin may have an important role within certain facets of critical care medicine. It is recommended to avoid circulatory dysfunction after large volume paracentesis and is beneficial in hepatic decompensations due to SBP. Its use in sepsis and septic shock remains debated; reducing administered fluid volumes, but with inconclusive effects on mortality outcomes. Further investigation into ‘small volume resuscitation’ is urgently required. However, albumin solutions should not be administered to patients who have sustained a traumatic brain injury, and the routine correction of hypoalbuminaemia in critically ill patients is not advised.

 

In summary, hypoalbuminaemia is associated with worse mortality, which is not improved by replacement. HAS is useful as an intravenous therapy in aspects of hepatic failure and may still be shown to have a role in sepsis, pending a formal meta-analysis of large albumin trials. Whilst its use in the United Kingdom pales in comparison to the United States, Australia and New Zealand, its use continues to climb in proportion to other colloids. Knowledge of its uses and evidence base are paramount, allowing the critical care physician to make safe and effective, clinical and economic decisions.

 

6) 일상적인 저알부민혈증 치료를 위한 알부민 투여

- Cochrane database of systematic reviews 11 (2011).

- For patients with hypovolaemia, there is no evidence that albumin reduces mortality when compared with cheaper alternatives such as saline. There is no evidence that albumin reduces mortality in critically ill patients with burns and hypoalbuminaemia. The possibility that there may be highly selected populations of critically ill patients in which albumin may be indicated remains open to question. However, in view of the absence of evidence of a mortality benefit from albumin and the increased cost of albumin compared to alternatives such as saline, it would seem reasonable that albumin should only be used within the context of well concealed and adequately powered randomised controlled trials.

 

 

 

4. 간경변증 환자에서의 알부민 치료

70년 이상 전에 간경변 환자에게 처음 알부민 치료가 시작되었다. 국제 진료지침에서 spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome를 가진 환자에서 large-volume paracentesis 이후 알부민 치료를 권고하고 있다. 그 밖의 간성뇌병증, 비-자발성 복막염 감염, 저나트륨혈증, 복수에서도 알부민 치료가 고려된다.

 

<대한간학회; 간경변증 진료 가이드라인>

급성기 간성뇌증(2019)	알부민 1.5 g/kg/day  증상 회복 또는 최대 10일
복수(2017)	치료적 대량복수천자 시에는 복수 1L당 6-8 g 알부민을 투여
저나트룸혈증(2017)	저나트륨 혈증 치료에 알부민 등 혈장 증량제 투여를 고려할 수 있음
자발성 세균성 복막염(2017)	알부민 정주 치료는 간신증후군의 발생 위험을 낮춤 진단시 1.0 g/kg, 3 일 째 0.5 g/kg 정주
간신증후군(2017)	급성신손상 치료; 알부민, crystalloid 수액 등을 투여하여 적극적으로 혈장량을 증가시킴(유효혈액량 보충) 간신증후군 진단 기준: 2일간의 이뇨제 중단 및 알부민 (1 g/kg/day, 하루 최대 100 g까지)을 사용하여 혈장량을 늘려도 급성신손상의 호전이 없을 때

 

임상 전 실험(Preclinical study)에서 간경변 환자에서 알부민은 항염증 효과로 전신 염증을 억제하고 감염을 예방하고 신장 기능 장애의 위험을 줄여주고 생존을 증가시킬 수 있음을 시사하였다. 또한 낮은 혈청 알부민 수치는 감염된 간경변  입원 환자의 사망 위험 증가와 관련이 있었다. 

그러나 알부민 임상시험은 서로 상반된 결과를 보여주었다. 표준 치료와 비교하여 20% 알부민을 매울 투여함으로써 혈청 알부민 수치가 30 g/L(0.3 g/dL) 이상 증가하는 것을 목표로, 감염 & 신기능 장애 & 감염 위험을 감소시킬 수 있는지 평가하기 위해 ATTIRE (Albumin to Prevent Infection in Chronic Liver Failure) trial을 시행하였다.

→ 제한된 증거에도 불구하고 간경변 환자 치료에 알부민이 광범위하게 사용된다는 점에 착안, 확실한 효과를 확인하기 위한 3상 임상을 진행

 

ATTIRE (Albumin to Prevent Infection in Chronic Liver Failure) trial

혈청 알부민 수치가 3 g/dL 미만인 간경변 환자 777명을 대상으로 1:1 무작위 배정

20% 알부민 최대 14일 vs 표준치료

- 20% 알부민 100 cc/hr로 치료 시작하여 혈청 알부민 수치 3.5 g/dL 이상 유지를 목표 

 

 

치료 개시 후 3-15일 사이의 새로운 감염, 신장 기능 장애 또는 사망률 비교 ⇨ 알부민 치료군에서 유의한 이점을 발견할 수 없었음 ⇨ 무분별한 알부민 사용에 주의

 

 

 

 

reference:

1) Melia, David, and Benjamin Post. "Human albumin solutions in intensive care: A review." Journal of the Intensive Care Society 22.3 (2021): 248-254.

2) China, Louise, et al. "A randomized trial of albumin infusions in hospitalized patients with cirrhosis." New England Journal of Medicine 384.9 (2021): 808-817.

3) biz.hira.co.kr

4) The little ICU book, 2nd, 한글판

5) Evans, Laura, et al. "Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021." Intensive care medicine (2021): 1-67.

6) Roberts, Ian, et al. "Human albumin solution for resuscitation and volume expansion in critically ill patients." Cochrane database of systematic reviews 11 (2011).