2017 대한간학회 간경변증 진료 가이드라인: 복수 및 관련 합병증
- 간경변증 환자들의 영양 상태는 대부분 불량함
- 환자의 상태에 따라 탄수화물(2-3 g/kg/day), 단백질(1.2-1.5 g/kg/day)의 공급이 추천
- 간성 혼수가 동반된 경우 분지쇄아미노산 제제(BCAA) 투여를 고려함
- 환자 상태가 급성으로 악화되었을 경우, 내과적 치료와 병행하여 보다 많은 단백질(1.5 g/kg/day)와 칼로리(40 kcal/kg/day)의 섭취를 고려할 수 있음
- 권장하는 하루 염분 섭취량: 5 g 이하(나트륨 2 g/day, 88 mmol/day) * 엄격한 저염식은 음식 섭취 감소에 의한 영양결핍이 유발될 수 있어 권장하지 않음
- 체내 수분은 신장의 나트륨 배설에 의해 수동적으로 배출되기 떄문에 수분 섭취 제한이 절대적으로 필요하지는 않음
2020 ESPEN in liver disease
1. Oral feeding 환자(not EN, PN, 경구 식이 가능 환자)
(1) Protein requirement; 단백 요구량
| 환자군 | 요구량 |
| 경구 식이 가능 환자 | |
| 영양 양호(Non-malnourished) | 단백질 : 1.2 g/kg/day |
| 영양 실조(malnourished and/or sarcopenic) | 칼로리 : 30-35 kcal/kg/day 단백질 : 1.5 g/kg/day |
| 간성 뇌병증(with hepatic encephalopathy) | 단백 제한 권고 X |
1) Non-malnourished patients with compensated cirrhosis should ingest 1.2 g/kg/day protein. (Recommendation 52, grade B, strong consensus 100%)
- 영양 실조 및 근육이 감소된(sarcopenic) 간병변증 환자는 총 단백의 분해가 증가되고 근육에서 단백 합성이 감소되기 때문이 단백 고갈을 경험한다.
- Increased protein intake is generally well tolerated and safe in cirrhotic patients and ameliorates protein anabolism as shown in previous studies
2) To replenish malnourished and/or sarcopenic cirrhotic patients the amount of 1.5 g/kg/day protein should be ingested. (Recommendation 53, grade B e Strong consensus 100%)
3) Oral diet of cirrhotic patients with malnutrition and muscle depletion should provide 30-35 kcal/kg/day and 1.5 g protein/kg/day. (Recommendation 57, grade B, strong consensus 100%)
4) Protein intake should not be restricted in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy as it increases protein catabolism. (Recommendation 54, grade B, strong consensus 100%)
- A very select subgroup of cirrhosis patients, termed protein intolerant, develop encephalopathy on a normal protein intake, but this seems to be a historical phenomenon, as such patients are rarely encountered nowadays. ⇨ 한정적인 하위 집단에서 정상적인 단백 섭취로 인한 뇌병증 발생으로 인해 오늘날까지 간성뇌병증 환자에서 충분한 양의 단백을 공급한느 것을 꺼려한다. 하지만 이는 역사적인 현상으로 보인다.
- 여러 실험을 근거로하였을 때 때론 단백질 제한이 무조건적이지 않을 수 있다는 것을 제안하였다.
| Study 이름 | Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study |
| 단백제한 vs 정상단백 |
The current recommendation is to limit protein restriction during an episode of hepatic encephalopathy to a moderate intake (0.5 g/kg/day) and to shortly thereafter return to a normal-to-high protein intake (1–1.5 g/kg/day). |
| 환자군 | cirrhotic patients showing clear signs of episodic hepatic encephalopathy. Episodic hepatic encephalopathy was diagnosed on the basis of a sudden change in mental state from a previously normal consciousness that could not be attributed to another cause. 제외대상 - impossibility to provide nasogastric feeding (e.g. gastrointestinal bleeding, intestinal ileum) - contraindications for low-protein diets (e.g. acute alcoholic hepatitis) - terminal disease (e.g. advanced hepatocarcinoma, hepatorenal syndrome) - clinical instability requiring respiratory or cardiovascular support and neurological comorbidities (e.g. prior cerebrovascular disease, dementia) - intake of toxins (e.g. alcohol toxicity, benzodiazepines) |
| 중재 | The interval of time between admission in the hospital and initiation of the enteric formula was in all cases less than 24 h (group A: 14.2±2.7 h; group B: 13.5±3.1 h). EN을 nasogastric tube로 2주동안 주입 Group A) a low-protein group 첫 3일 간 protein 0 g ⇨ 3일마다 점진적인 증량(12, 24 and 48 g) ⇨ up to 1.2 g/kg/day (마지막 2일동안) Group B) a normal protein group 첫날부터 1.2 g/kg/day |
| 결론 | 간성뇌증이 있는 간경변 환자들을 무작위로 추출하여 다른 양의 단백질을 공급받는 최초의 통제된 연구로써 연구 결과 저단백질 식이요법보다는 정상단백 식이요법의 이점을 시사한다. 현재 권고사항과 달리, 많은 센터는 여전히 이전에 뇌병증이 있었던 간경변 환자에게 저단백질 식단을 처방하고 있는데, 이는 심각한 비판을 받은 관행이다. 본 연구는 이러한 권고사항을 구현하는 데 도움이 될 수 있다. |
(2) BCAA; 분지쇄아미노산 제제
1) In cirrhotic patients who are protein “intolerant”, vegetable proteins or BCAA (0.25 g/kg/day) should be used by oral route to facilitate adequate protein intake. (Recommendation 59, grade B, consensus 89%)
- 단백질에 불내성인 환자(일반 단백질 섭취;normal amounts of mixed protein로 인해 간성 뇌병증이 발생한다고 여겨질 때)에서 식물성 단백질 식단이 도움이 될 수 있다.
- 하지만 식물성 단백질 식단 vs isocaloric and isonitrogenous regimen과 비교한 무작위 통제 임상 시험(randomized controlled trials)에서 얻은 데이터는 없다.
- 관련 실험 중 하나는 통제되지 않았으며, 다른 하나는 placebo(no therapy)와 비교한 시험이 있다.
2) Long-term oral BCAA supplements (0.25 g/kg/day) should be prescribed in patients with advanced cirrhosis in order to improve event-free survival or quality of life (Recommendation 60, grade B, consensus 89%)
- 간경변 환자를 대상으로 표준 EN 식이 vs. BCAA가 풍부한 EN 식이를 비교한 임상 시험 중 사용할 수 있는 데이터는 없다.
- 하지만 영양실조 상태의 alcoholic steatohepatitis(알코올성 지방간염), 간경변환자, 간성 뇌병증 환자에서 정신 상태의 개선을 보여주는 연구는 있다.
- In trials reporting beneficial effects on mental state and/or protein metabolism BCAA were given at doses of 0.20–0.25 g/kg/day(60 kg 기준 15 g/day) or 30 g/day
- Cochrane meta-analysis에서도 정신상태 개선에 대한 BCAA의 효과를 나타냈지만 임상론적 방법(methodology)에의 한계를 가지고 있다. ⇨ 환자수가 적고 무작위화, 적절한 대조군의 부재; Their results need cautious interpretation as the study was unblinded, without a clear randomization protocol, and without an isonitrogenous placebo in the control group.
- 또한 국내에서도 비급여 약제이기 때문에 비용 등의 문제가 생길 수 있다.
(3) Low sodium diet; 저염식이
1) In cirrhotic patients, micronutrients should be administered to treat confirmed or clinically suspected deficiency. (Recommendation 55, grade GPP, strong consensus 100%)
- 간경변증 환자들에게 주로 부족한 비타민들: thiamine(Vitamin B1), Vitamin D, Vitamin A
- 간경변증 환자들에게 주로 부족한 미량영양소: 아연, 셀레늄
- 간뇌병증과 아연 결핍 사이의 연관성이 사례 보고서를 통해 보고되었음
- 그러나 무작위 대조 연구에서 간성 뇌병증 환자에서 경구 아연 보충제의 치료 효과는 나타나지 않았음
- 경구 아연 보충제는 혈장 아연이 정상화되었을 때 요소 생성 능력을 증가시킬 수 있음
- 특히 간경변증 환자들의 영양실조로 인해 refeeding syndrome과 thiamine 결핍 위험이 높음
2) When prescribing a low sodium (unpalatable) diet the increased risk of even lower food consumption should be balanced against its moderate advantage in the treatment of ascites. Care should be taken to avoid compromising the palatability of the diet after sodium reduction. (Recommendation 61, grade GPP e consensus 78%)
- 간경변성 복수는 신장의 나트륨 조절 이상과 연관되어 있어 염분섭취 감소와 이뇨제를 통한 염분 배설을 통해 치료한다.
- 복수 조절을 위한 저염식이는 환자의 입맛을 떨어트린다. 이로 인한 칼로리 및 단백질 섭취 감소로 잠재적인 편익이 상쇄될 수 있다.
- In ascitic cirrhosis patients with ascites on a low sodium diet, morbidity and mortality rates were lower in patients receiving a balanced diet with BCAA with or without PN support when compared to those recommended a low sodium diet alone.
2. Medical nutrition; EN or PN
(1) EN and PN
1) In cirrhotic patients, who cannot be fed orally or who do not reach the nutritional target through the oral diet, EN should be performed. (Recommendation 62, grade B, strong consensus 100%)
2) PN should be used in cirrhotic patients in whom oral and/or EN are ineffective or not feasible. (Recommendation 65, grade B, strong consensus 100%)
<IV lipid>
- Two aspects specific to cirrhosis should be mentioned. In cirrhosis, infused lipids are cleared from plasma and oxidized at rates similar to that in healthy individuals. 정맥 주입된 지질의 혈장 지질 산화 속도는 건강한 사람과 비슷하다.
- 유소아에서는 fish oil이 함유된 지질제형이 간 손상 위험을 낮추는 것으로 보이지만 성인에서 이점을 보여주는 임상 결과 데이터는 없다.
<IV amino acid>
- compensated cirrhosis 환자에서 투여되는 아미노산의 조성은 표준형(standard solution; 글라민, 인트라푸신 등)을 사용할 수 있다.
- 흔히 간부전 환자에게 도움이 되는 아미노산이라고 알려진 BCAA riched 제형의 경우 간성 뇌병증을 가진 환자에서 고려될 수 있다.
- BCAA riched 제형(헤파타민 주)의 효과는 통제되었지만 매우 이질적인 임상 시험에서 각각에서 상반된 결과를 나타냈다.
| Reference | Hepatology 3.4 (1983): 475-780. | Journal of hepatology 10.3 (1990): 291-296. |
| 치료 | 단백질: BCAA(20-40 g/day) + glucose vs. glucose only; Caloric supply was thus equal in the two groups except that the control patients received no caloric compensation for the amino acids given to the BCAA group. - target cal: 30 kcal/kg/day - 50DW + lipid(20% intralipid) |
1 g/kg per day of an amino acid mixture with 40% branched chain contents (32 patients) vs. isocaloric glucose (33 patients) 최대 16일동안 branched chain enriched amino acid mixture versus glucose on acute hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. |
| 결과 | 본 연구에서 사용된 용량 및 구성의 BCAA 투여는 혈장 방향족 아미노산의 농도를 감소시키지만, 뇌 기능을 개선하거나 간성 뇌병증 환자의 사망률을 감소시키지는 않음 | BCAA는 각성 예휴를 변화시키지 않았지만 뇌 상태와 질소 항상성(음의 질소균형이 역전되었음)에 영향을 미침 |
| the results of which are contradictory. |
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- 관련 메타 분석에서는 정신 상태의 개선에는 이점이 있지만 생존에 있어 확실한 이점은 없었다.
16 randomised clinical trials published from 1984 to 2011가 포함되었다.
포함된 대부분의 참가자는 간경변증(97%)이 있다.
In one trial, most participants received oral BCAA and people who deteriorated received intravenous BCAA (Calvey 1985). Seven trials assessed oral BCAA (Horst 1984; Egberts 1985; Marchesini 1990; Hayashi 1991; Plauth 1993; Marchesini 2003; Muto 2005; Les 2011), or intravenous BCAA (Fiaccadori 1984; Cerra 1985; Michel 1985; Rossi-Fanelli 1986; Strauss 1986; Hwang 1988; Vilstrup 1990). Trials studying intravenous BCAA treated people in hospital and the remainder on an outpatient basis. The dose of BCAA ranged from 11 g/day to 57 g/day (median 20 g/day) and treatment duration from one to 104 weeks (median four weeks).
- BCAA 사용 route에 따른 사망률에는 두 군 모두에서 이점이 없었음
- 간성 뇌병증 환자에서 BCAA는 이점이 있었음
- Effect subgroup analyses showed a beneficial effect of oral, but not intravenous BCAA, and an effect of BCAA in trials on overt hepatic encephalopathy, but not on minimal hepatic encephalopathy. ⇨ 하위그룹 평가에서 정맥으로 투여된 BCAA는 간성뇌증 호전에 유의한 차이가 없었다.
3) In cirrhotic patients, nutritional intervention (either oral, EN or PN) shall be implemented according to current guidelines for non-cirrhotic patients. (Recommendation 48, grade A, consensus 89%) ; 일반인(비-간경변증 환자)의 지침을 따라 시행되어야 한다.
- 간경변증 환자의 일반적인 특징: 간의 글리코겐 고갈, 일반인에 비해 더 빠른 포도당 신생합성을 위한 단백질 이화 작용(protein catabolism)이 발생; 빠르면 저녁 식사 이후 금식 시간부터 이러한 현상이 나타남 ⇨ 이를 개선하기 위해 저녁 이후 nutrition supplement method에 대한 연구도 시행되었음
4) In cirrhotic patients, nutritional intervention (either oral or EN or PN) should be recommended for potential clinical benefit without an increase in adverse events. (Recommendation 49, grade GPP, strong consensus 100%)
reference:
1) Córdoba, Juan, et al. "Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study." Journal of hepatology 41.1 (2004): 38-43.
2) Bischoff, Stephan C., et al. "ESPEN practical guideline: Clinical nutrition in liver disease." Clinical Nutrition 39.12 (2020): 3533-3562.
3) KIMS
4) Wahren, John, et al. "Is intravenous administration of branched chain amino acids effective in the treatment of hepatic encephalopathy? A multicenter study." Hepatology 3.4 (1983): 475-780.
5) Vilstrup, Hendrik, et al. "Branched chain enriched amino acid versus glucose treatment of hepatic encephalopathy: a double-blind study of 65 patients with cirrhosis." Journal of hepatology 10.3 (1990): 291-296.
6) Gluud, Lise Lotte, et al. "Branched‐chain amino acids for people with hepatic encephalopathy." Cochrane Database of Systematic Reviews 9 (2015).
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