기계 환기 받는 ICU 환자에게서 Stress ulcer prophylaxis with PPI vs. H2RA

Proton Pump Inhibitors vs. Histamine-2 REceptor Blockers for Ulcer Prophylaxis Therapy in the Intensive Care Unit

The PEPTIC Randomized Clinical Trial

 

오늘 공부할 논문의 주제는 기계 환기받는 ICU 환자에서 Stress Ulcer Prophylaxis을 위해 투여되는 PPI vs. H2RA의 hospital mortality 차이에 대해 비교해보는 것이다.

 

일반적으로 PPI가 bleeding risk를 낮추는데 더 효과적이지만 clinician preference or hospital policy 등에 의해 처방에 영향을 미쳤다.

그 밖에도 PPI의 nosocomial pneumonia & Clostridioides difficile infection risk 증가 가능성도 ICU에서 H2RA 선택에 한몫하지 않을까 싶다.

이러한 면역억제 효과에는 (1) NK cell 억제, (2) neutrophil chemotaxis 억제, (3) supeoxide 생성 억제 등을 포함한다.

 

meta analysis(1)에서 upper gastrointestinal bleeding 예방에 PPI가 H2RA보다 더 효과적일 것이라는 결론을 내렸다.

하지만 여기에는 the paucity of available data, the methodological limitations of the trials included, and possible publication bias 등의 제한이 있다.

☞ The relative effect of different classes of stress ulcer prophylaxis drugs on mortality rates is unknown because adequately powered clinical trials including patients in the ICU and comparing proton pump inhibitors and histamine-2 receptor blockers have not been performed.

이에 따라 PEPTIC trial을 시행하여 risk of all-cause mortality during index hospitalization up to 90 days을 비교하고자 한다.

 

 

Methods

-Trial design

international open-label, cluster crossover, registry-embedded randomized clinical trial comparing 2 approaches for stress ulcer prophylaxis implemented in the ICU among adults requiring mechanical ventilation.

 

-Patients

18세 이상의 invasive mechanical ventilation withing 24 hr of ICU admission

upper gastrointestinal bleeding 진단받은 환자는 excluded

 

- Outcome Measures

결과지표	내용
primary outcome	in-hospital all-cause mortality(재원 후 90일 동안) ☞  primary end point :  - 상부 위장관 출혈 - Clostridioides difficile infections - 10일 이상 기계환기 받는 환자 *2017년 3월 원내(in-hospital) 사망율로 변경됨.
secondary outcome	- 상부 위장관 출혈 - Clostridioides difficile infections - ICU & 병원 재원 기간
tertiary outcomes	-occurrence of ventilator-associated conditions -the duration of invasive mechanical ventilation

Result

N(명)	PPI 투여군 (default PPI)	13,436	H2RA 투여군 (default H2RA)	13,392
비율(%)	PPI만	82.5 %	H2RA만	63.6 %
	H2RA만	4.1 %	PPI만	20.1 %
	both	1.9 %	both	5.1 %
	neither	11.5 %	neither	11.2 %

-Primary Outcome/Secondary Outcome

Discussion

▷ 사망율은 두 군에서 유의한 차이를 보이지 않았다.

▷ non-adherence는 무작위 방법으로 간주되지만 이 연구에서는 그렇지 않았다. asymmetric nonadherence(default PPI군에서 H2RA 사용이 default H2RA군에서 PPI 사용한 비율보다 적음) 이는 의료진 판단으로 H2RA보다 PPI 치료의 유익성을 고려한 합리적인 가능성이 있다. (bias 生)

이때 편향(bias)의 방향은 예측하기 어렵다.

(1) PPI의 사용이 사망률을 증가시킨다면, 높은 non-adherence 비율은 PPI군의 mortality risk를 감쇠시킬 수 있다.

(2) PPI가 ulcer risk를 감소시킬뿐만 아니라 mortality도 감소시키고 의료진이 H2RA 투여 배정받은 환자에게서 적절하게 PPI를 주었다면, H2RA치료군에서의 mortality가 감소되었을 것이다.

▷ 이 실험에 포함된 다수의 환자가 ICU 입원 전 PPI를 복용하고 있을 가능성이 있으며 이로 인해 H2RA 치료군에서 rebound acid secretion로 인해 upper gastrointestinal bleeding의 risk에 영향을 주었을 가능성이 있다.

▷ Clostridioides difficile infection에 대해서는 기존의 study의 result를 재현하지 않은 결과를 보였다. 

Some cases of Clostridioides difficile infection may not have been suspected by treating clinicians, meaning appropriate specimens were not sent to the laboratory and the actual cases of infection were not documented. In addition, only new-nset infections diagnosed in the ICU were recorded and the time window available to capture these infections was therefore narrow for many patients.

 

- post-hoc analysis에서 질병 심각도(APHCHE Ⅱ)와 in-hospital mortality는 statstatistically significant interaction을 보인다.

- severity가 클수록, PPI치료군이 H2RA치료군보다 risk of in-hospital mortality에 연관성이 있다.

  이러한 발견(high illness 환자군에서 PPI 치료의 잠재적으로 증가된 사망률)은 exploratory analyses

  from a prior randomized clinical trial와 일치한다.

- PPI치료군에서 nosocomidal Pn에 의한 사망률 증가 가능성을 배제할 수 없다.

  하지만 재원기간, 기계환기기간, ventilator-associated condition 등이 크게 다르지 않았다.

  만약 PPI군에서 Pn rate를 증가시킨다면, 기계환기 기간, 재원기간이 Pn 영향이 경미 or 다른 효과에 의해 상쇄된 것

 

 

 

reference :

(1) Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2013;41(3):693-705.

(2) Young, Paul J., et al. "Effect of stress ulcer prophylaxis with proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor blockers on in-hospital mortality among icu patients receiving invasive mechanical ventilation: the PEPTIC randomized clinical trial." Jama 323.7 (2020): 616-626.