단백질 공급 많을수록 좋은가?: Early Amino Acids in Extremely Preterm Infants and Neurodisability at 2 Years

소아/신생아 중환자, 미숙아에서 적정 단백질 공급에 대한 ASPEN 내용

JPEN 2017 Vol 41, Issue 5, pp. 706 - 742

 

negative protein balance일 때 근육 소실 등의 poor outcome이 예상되므로 최소한의 단백질 공급이 중요(minimum portein intake of 1.5 g/kg/day)

 

 

 

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Background

하지만 더 많은 양의 비경구 아미노산 섭취가 저체중 신생아의 임상 결과를 개선할지에 대해서는 불분명하다.

Whether higher parenteral amino acid intake improves outcomes in infants with extremely low birth weight is unclear.

 

태아의 경우 3-4 g/kg 정도의 아미노산을 공급받는데 이는 태아의 성장과 뇌 발달을 돕는 양이다. 

단백질이 부족한 경우 음의 질소 균형(negative protein balance)을 초래하는 것으로 알려져 있지만, 특히 출생 후 처음 며칠 동안 극도로 낮은 저체중 신생아(infants with extremely low birth weight; <1000 g)의 성장과 발달을 위한 적절한 단백질 섭취량은 정확히 알려져 있지 않다.

 

조산아(preterm infants)는 출생 후 뇌 성숙에 장애가 있을 수 있으며 뇌의 크기, 구조 등에 영향을 준다.

중등도-중증의 신경장애 없이 생존하는 초저체중 조산아의 비율은 시간이 지남에 따라 증가하지만 5-50% 정도의 초저체중 조산아는 어느 정도 신경 발달 장애를 가지고 있다.

 

몇몇의 관찰 연구에서 더 많은 단백질 섭취는 더 나은 성장과 신경 발달 사이의 연관성을 보여주어 이러한 신생아에게 더 일찍 더 많은 양의 아미노산 섭취에 대한 권고를 촉구하였다. 그러나 무작위 통제 시험(RCT)에서는 사망률, 이환율 등의 몇몇 결과에서 뚜렷한 이점을 보이지 않았다.

 

소아/성인 중환자에서 하위군인 full-term newborn에서 이른(early) 비경구 영양(parenteral nutrition) 시작으로 생존율 감소 및 2세 무렵 부정적인 신경 발달을 보인다는 연구 결과는 이 같은 처치에 대한 우려를 낳았다. 하지만 이러한 결과가 extremely preterm neonates이 환자군에서  first postnatal days부터 parenteral nutrition을 시작할 때도 나타날지는 모른다.

 

이번 연구[Protein Intravenous Nutrition on Development (ProVIDe) trial]는 출생체중이 1000 g 미만인 신생아에서 출생 24시간 이내 parenteral 아미노산을 시작하여 5일 동안 아미노산을 하루에 1g씩 증량시키면서 2년째 신경 발달 장애 없이 생존율이 높아지는지 여부를 판단하는 것을 목적으로 한다.

secondary outcome은 추가적인 아미노산 섭취가 신생아의 이환율과 성장에 미치는 영향을 확인하는 것이다.

 

 

Methods

investigator-initiated, multicenter, parallel-group, double-blind, two-group, randomized, controlled trial

birth weight of less than 1000 g & an umbilical arterial catheter in situ in an acceptable position

출생 후 24시간 이내 5일간 intervention group: 1 g of amino acids and 1.4 mg of sodium in 12 ml of fluid [상품명: 8.5% TrophAmine] vs. placebo group: 0.45% saline containing 21.2 mg of sodium in 12 ml of fluid

중재군 & 대조군의 fluid 모두 heparin 0.5 IU/mL의 농도로 함유하였으며, 시간당 0.5ml의 주입 속도로 120시간 동안 또는 탯줄 동맥 카테터가 제거될 때까지 중 투여됨

 

 

 

 

인지능력 평가는 다음과 같은 reference로 평가되었다.

At a corrected age of 2 years, the children underwent assessment of cognitive, language, and motor skills scored according to the Bayley Scales of Infant and Toddler Development, third edition (Bayley-III); a neurologic examination; evaluation of executive function (clinical assessment of inhibitory control and attentional flexibility); and assessment with the use of the Behavior Rating Inventory of Executive Function–Preschool Version and Child Behavior Checklist.

 

The primary outcome : survival that was free from any neurodisability at a corrected age of 2 years

Secondary outcome: 다양함 (ㅎ)

* Refeeding syndrome (serum phosphate concentration of <1.4 mmol/L and total serum calcium concentration of >2.8 mmol/L on day 5 after birth) 

 

 

Results

 

 

 

 

Discussion

2세의 교정된 연령에서 사망 또는 신경 장애가 없는 생존의 발생률에 큰 차이가 없었다.

그러나 2차 결과 분석에서, 개입을 받은 유아들 사이에서 중등도에서 중증까지의 신경장애가 증가할 수 있는 것과 일치했다. 

 대조군의 아미노산 섭취는 가장 최근의 권고치인 하루 kg당 2.5~3.5 g 범위 내에 들었다.

우리의 연구 결과는 이러한 권고치를 뒷받침하며, 성장을 지원하기 위해 이보다 높은 섭취 수준이 필요하지 않으며 신경 발달에 악영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

모집이 시작될 당시, 극도로 낮은 출생체중을 가진 유아를 위한 비경구 아미노산 섭취에 대한 국제 권장량은 하루 kg당 3.5~4.0g이었으며, 권장량은 지난 20년 동안 점진적으로 증가했다. 

 

 

<ESPEN 2018 pediatric>

2018년 ESPEN에서 pediatric에 관한 nutrition의 amino acid 부분을 발췌하였음!

 

 

 

우리 실험의 중재 그룹의 영아는 위약 그룹의 영아보다 refeeding sydrome과 이 syndrome의 특징적인 생화학적 특징인 저인산혈증을 더 많이 보였고 우리는 이것이 신경 발달 결과에 기여할 수 있었다고 추측한다. 

 

 

This trial provided robust evidence that in infants with extremely low birth weight, additional parenteral amino acids administered at a dose of 1 g per day in the first 5 days after birth did not result in a higher rate of survival without neurodisability at a corrected age of 2 years.

극도로 낮은 출생체중을 가진 유아에서 출생 후 처음 5일 동안 하루에 1g씩의 용량으로 투여된 추가적인 비경구 아미노산이 2세의 교정된 나이에 신경 장애가 없는 생존율을 더 높게 나타내지 않았다는 강력한 증거를 제공했다.

 

 

reference:

1) Mehta, Nilesh M., et al. "Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the pediatric critically ill patient: Society of Critical Care Medicine and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition." Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 41.5 (2017): 706-742.

2) Bloomfield, Frank H., et al. "Early Amino Acids in Extremely Preterm Infants and Neurodisability at 2 Years." New England Journal of Medicine 387.18 (2022): 1661-1672.