hyperbilirubinemia, lipid restriction, 고빌리루빈 환자에서의 PN lipid 용량

장기간 PN-progressive liver disease의 risk 증가

(1) 혈청의 phytosterol 농도의 증가

(2) 풍부한 오메가-6 다불포화 지방산(omega-6 polyunsaturated fatty acids; PUFA)

(3) 상대적으로 부족한 α-tocopherol 들은 cholestasis & hepatic injury

과 관련 있다.

 

흔히 PNALD는 신생아/소아에게서 주로 발생한다. (incidence : 43-74%, 특히 미국에서 mixed oil form인 SMOF lipid가 다소 최근에 FDA에 승인을 받았고, 그 때문임을 배제할 수 없을 것으로 예상된다.)

진단하는 기준은 PN을 받고 있는 소아에서 <DB(direct bilirubin) > 2 mg/dL가 2번 연속하여 측정> & <다른 간부전의 원인이 없을 때>이다.

 

 

투여 경로에 따른 lipid metabolism의 차이

Enteral	Parenteral
미셸 구조로 (micell) 장내 세포에 의해 흡수 → chylomicron으로 포장 → 간으로 이동되어 대사	PN lipid의 경우 size와 structure이 chylomicrone과 유사 < 차이점 > - omega-6 (n–6) PUFAs & TG의 함량 多 - cholesterol or protein이 함유되어 있지 않음 ※ cholesterol의 감소로 인해 lipolysis가 제한,    지질 입자가 간에 축적되기 쉬워짐

 

(1) Phytosterol과 PNALD와의 연관성

대두유에는 식물에서 유래한 steroid 화학물인 pytosterol이 존재한다. 이는 cholesterol과 구조적으로 유사하다.

https://en.wikipedia.org/wiki/Phytosterol

<Mechanism>

- TPN의 기간이 증가할수록 plasma lipoprotein과 cell membrane의 phytosterol 함량이 꾸준히 증가함

  → 이는 막의 유동성과 담즙산 trasporter와 Na-K ATPase에 영향을 미침 

- cholesterol 7α-hydroxylase 억제

  → 이는 담즙산 합성을 억제

- 담즙산으로 전환되지 않음(cholesterol은 담즙산으로 대사 됨)

  → 담즙산 pool size를 줄이고, 담즙산 흐름을 감소

 

Nutrition Volume 14, Issue 1, January 1998, Pages 158-164

 

(2) Omega-6 PUFA와 PNALD와의 연관성

ASPEN 2020 lipid 포스팅에서도 소개했듯이 Omega-6가 염증반응과 연관이 있다는 점에서 hepatic inflammation 관련 PNALD 유발 가능성을 시사한다.

 

(3) 부족한 α-tocopherol과 PNALD와의 연관성

PN 대두유의 경우 상대적으로 α-tocopherol의 양이 적다. 이때, α-tocopherol은 potent antioxidant이며 산화적 스트레스를 감소시켜주는 역할을 한다.

산화적 스트레스는 지방 축적의 2차 적인 간 독성과 연관 있다고 생각된다.

 

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Parenteral nutrition-associated liver disease (PNALD) 치료 전략

(1) 대두유(soybean oil)의 PN 투여량 감소

(2) 대두유의 대체 intravenous lipid emulsion 사용 (mixed lipid, fish oil)

 

(1) Soybean oil의 투여량 감소

- 이 전략의 가장 큰 문제점은 필수 지방산의 결핍을 유발 혹은 (신생아/소아)의 경우 장기간 관점에서 신경학적 결과/성장 등에 영향을 미치지 않을까 하는 것이다. 따라서 이는 추가적인 연구가 필요하다.

 

(2) 대체 지방유제의 사용

- fish oil ONLY

Omegaven™ 제품이 PNALD 치료 적응증으로 최근 FDA 승인되었다.

Mechasism

hepatosteatosis를 억제 └ de novo lipogenesis 억제 └ β-oxidation of FA 자극 ▶ 대두유보다는 간 축적을 덜 유발

대두유에 비해 phytosterol의 함유되어 있지 않음 ▶ serum phytosterol 증가로 인한 cholestasis 유발 X

α-tocopherol 풍부 ▶ 산화적 스트레스 덜 유발

ω-3 PUFAs 풍부 ▶ 염증반응 덜 유발

 

- mixed lipid emulsion

㉮ SMOF lipid™

<SMOF lipid 조성>

SO	MCT	OO	FO
30 %	30 %	25 %	15 %

Muhammed 외 연구진[3]은 4.1 mg/dL로 persistently 증가된 PNALD 소아 환자 대상으로 SMOF lipid vs Soybean oil의 유용성을 평가했다.

SMOF lipid 치료군 8명, Intralipid 치료군 9명이 참여하였다.

 

Comparison of SMOFlipid and Intralipid groups

- 6개월 후의 각 군의 빌리루빈 수치를 임상적인 차이는 없었다.

<mcg/L → mg/dL>

SMOF lipid군	Intrallipid 그룹	p
1.1 mg/dL(범위 0.35–12.5 mg/dL),	10.8 mg/dL(범위 0.6–15.7 mg/dL)	p=0.058

 

Changes in serum bilirubin and in PN and EN support in SMOFlipid and Intralipid groups from entry to 6 months

하지만 6개월 간의 빌리루빈 수치의 변화 측면에서 보았을 때 임상적으로 유의한 차이가 있었다.

<mcg/L → mg/dL>

SMOF lipid군	Intrallipid 그룹	p
5.8 mg/dL 감소	4.6 mg/dL 증가	0.02

 

 

㉯ Clinoleic™ + Omegaven™

<Clinoleic 조성>

OO	SO
80 %	20 %

아래 표의 소아 환자군을 대상으로 연구하였을 때 mortality from liver failure가 mixed group에서 감소했음이 밝혀졌다. [4]

Lipid 종류	환자 수(명)	Mortality from liver failure
Clinoleic™ + Omegaven™ = 1:1	20	10 %
Intralipid™ only	18	33%

 

 

mixed lipid emulsion의 경우, 소개된 논문들이 fish oil monotherapy와 비교한 것이 아니라는 한계를 가지지만, PNALD를 가진 소아환자에게 어느 정도 도움이 될 수 있다는 것을 시사한다.

 

작가 의견 : 이를 통해 total bilirubin이 증가된 환자에게서 lipid restriction보다는 SMOF lipid 등의 mixed lipid emulsion으로 lipid를 공급하여(ASPEN 기준으로 SO-ILE ≤ 1g/kg/day) 필수 지방산의 결핍을 예방하기 위한 적절한 lipid 공급과 고빌리루빈에 긍정적인 영향을 기대해볼 수 않을까?

 

 

 

reference : 

(1) Nandivada, Prathima, et al. "Treatment of parenteral nutrition-associated liver disease: the role of lipid emulsions." Advances in Nutrition 4.6 (2013): 711-717.

(2) Clayton, Peter Theodore, Phillip Whitfield, and Kishore Iyer. "The role of phytosterols in the pathogenesis of liver complications of pediatric parenteral nutrition." Nutrition 14.1 (1998): 158-164.

(3) Muhammed R, Bremner R, Protheroe S, Johnson T, Holden C, Murphy MS. Resolution of parenteral nutrition-associated jaundice on changing from a soybean oil emulsion to a complex mixed-lipid emulsion. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54:797–802

(4) Angsten G, Finkel Y, Lucas S, Kassa AM, Paulsson M, Lilja HE. Improved outcome in neonatal short bowel syndrome using parenteral fish oil in combination with ω-6/9 lipid emulsions. J Parenter Enteral Nutr. 2012;36:587–95.