Anti-factor Xa monitoring and associated dose adjustments
1. What is the utility of antifactor Xa monitoring for VTE chemoprophylaxis?
anti-Xa 값에 따른 선량 조절을 고려할 수 있다. 이러한 처방은 fixed regiem을 시행했을 때보다 목표 anti-Xa 값에 도달하는 환자 수가 더 많아질 것이다. 하지만 적절한 목표 anti-Xa 값에 도달하는 것이 VTE 비율을 낮추는지에 대한 근거는 불충분하다.
anti-Xa 값 모니터링을 통한 용량 조절은 특정 환자(ex. TBI 등)에게 적절하지 않을 수 있다.
| 적응증 별 | anti-Xa level |
| Prophylactic level | 0.2–0.4 IU/mL |
| Therapeutic level | >0.5 IU/mL |
anti-Xa을 측정할 수 있다면, 세 번째 enoxaparin 투여 후 4시간 뒤 채혈한다. target 범위보다 낮다면 10 mg/day 증량 뒤, 변경된 regimen의 세 번째 투여 후 4시간 뒤 채혈 값을 확인한다.
하루 최대 용량에 대한 안정성 자료는 없지만 60 mg bid를 넘지 않도록 권고한다. 실제 치료용 regimen(therapeutic regimen)은 60 mg bid를 초과하는 경우도 있지만, 예방적 enoxaparin의 경우 출혈 위험성을 고려하였을 때 치료용과 달리 고려해야 한다는 점을 명심하도록 한다.
하지만 몇몇 연구에서 선량 증가에도 불구하고 목표 anti-Xa 값을 달성하지 못하고 있으며, dose-anti-Xa 간의 관계가 환자 간 일관되지 않았다.
특히 출혈 합병증 발생 시 치명적일 수 있는 TBI 환자에 대한 anti-Xa 관련 연구를 드물다. 또한 VTE 예방 요법에 대한 많은 연구는 enoxaparin 선량 누락에 의해 제한되며, 이는 약물 효능을 변화시키고 VTE 위험을 증가시킬 수 있다. (Anti-Xa-based regimens have not been well studied in patients with TBI, in whom bleeding complications can be catastrophic. Also, many studies on VTE prophylaxis are limited by missed doses of enoxaparin, which may alter drug efficacy and raise VTE risk.)
Viscoelastic monitoring and dose adjustment
1. What is the role of viscoelastic monitoring of VTE chemoprophylaxis?
thromboelastography (TEG) 유도 enoxaparin 투약의 효용성에 대한 결론을 도출하기에는 근거가 부족하다. 외상환자와 비-외상환자에 대한 작은 연구의 결과는 혼합되고 결론에 도달하지 못했다.
enoxaparin의 선량 조정은 체중과 anti-Xa 값을 기반으로 시행되었지만, 사용 편의성과 응고에 대한 보다 완벽한 평가를 위해 TEG 모니터링이 대안으로 고려될 수 있다.
enoxaparin은 주로 Xa factor를 억제하지만, 응고 시스템의 다른 factor에도 적게나마 영향을 미치므로 이는 TEG 모니터링이 가능하다.
외상 환자에서 VTE 예방을 위한 모니터링으로 TEG를 이용한 연구는 매우 적다.
(1) Journal of Trauma and Acute Care Surgery 66.6 (2009): 1509-1517.
61명 외상/일반 수술 환자, The DVT rate was 28%.
R time(응고 형성 시간)과 percent lysis at 30 minutes 은 active versus neutralized blood*에서 상당히 차이가 있었다. (p < 0.001).
→ enoxaparin-active 샘플에 대한 모든 환자의 R 시간은 지속시간이 더 길었으며, 이는 TEG가 enoxaparin-neutralized 샘플보다 더 큰 항응고 작용을 한다는 것을 정량적으로 보여준다.
R time was 1.5 minutes shorter in patients with DVT versus those without (p < 0.001) indicating hypercoagulability in DVT patients.
→ DVT 환자에서 R time의 1.5분으로 감소된 결과는 LMWH Prophylaxis에도 불구하고 DVT가 발생할 수 있는 환자를 구별하는 데 사용될 수 있다.
Anti-Xa levels were similar in patients with (0.135 ± 0.012) and without (0.135 ± 0.007) DVT (p = 0.97).
→ DVT 환자에서 anti-Xa값은 유의한 차이가 없었다.(p = 0.97). 이는 enoxaparin을 투여받는 환자의 DVT 평가할 때 anti-Xa는 적절한 parameter가 되지 못할 수 있음을 시사한다.
*Heparinase guided TEG: heparinase 처리/비처리 TEG를 비교함으로써 heparin 효과를 알 수 있음
결론:
Enoxaparin은 factor Xa를 억제할 뿐만 아니라 fibrinolysis도 용이하게 하여 DVT를 예방한다. TEG를 이용하여 DVT 발생 고위험군을 판별할 수 있다. 고위험군 환자에서 enoxaparin-active R time과 percent fibrinolysis은 enoxaparin-neutralized baseline과 크게 다르지 않을 것이다. DVT가 발생한 환자의 경우, enoxaparin-active R time이 감소된다.
(2) Journal of Trauma and Acute Care Surgery 76.4 (2014): 937-943.
최근 연구에서 normal TEG에 비해 heparinase-actived TEG의 R time의 차이(ΔR)가 1분 이상 감소되었다면 enoxaparin 사용 환자에서의 DVT 유병률이 감소했음을 보여주었다. 이를 근거로 ΔR-guided dosing이 DVT 비율을 낮출 수 있을 거라는 가설을 세웠다.
Methods
Prospective, randomized controlled trial, Both trauma and general surgery patients
Dose-adjusted patients underwent daily enoxaparin titration to achieve an ΔR of 1 minute to 2 minutes.
Results
총 87명의 환자
| Standard dosing | TEG-guided dosing | p | |
| Regimen | 30 mg twice a day | Dose-adjusted median 50 mg twice a day |
< 0.01 |
| DVT rate | 16% | 14% | nonsignificant |
| TEG ΔR | Not different | ||
| Beginning at Day 3, anti-Xa level | - |
higher | < 0.05 |
| AT-III activity | No difference *67% 환자에서 AT-III deficiency |
||
Conclusion
TED adjusted enoxaparin dosing은 anti-Xa activity 증가를 시켰지만 DVT rate 감소에는 관련이 없었다.
Discussion
이러한 결과는 대상군에서 AT-III deficiency 높은 비율 때문으로 생각된다.
LMWH의 항응고 효과는 AT-III의 잠재력에 의존한다. LMWH의 target인 AT-III가 부족할 경우, in vitro activity도 거의 없다. 이러한 환자들에서 DVT 비율 & ΔR의 변화가 거의 없음이 설명이 된다. 즉, AT-III deficiency 환자에서 enoxaparin의 DVT 예방 효과의 주요 한계를 시사한다.
외상 환자의 DVT 예방은 heparinoid drug에 의존한다. UFH의 단점은 LMWH의 출현으로 완화되었지만 이들 역시 parenteral administration을 해야하고 예측할 수 없는 PK값을 가진다. 또한 항응고제 효과를 얻기 위해서는 intermediary molecule를 필요로 한다.
DVT 예방을 위해 LMWH 요법의 용량 최적화보다는 antithrombin 직접적으로 증가시키거나 AT-III pathway에 독립적으로 작용하는 compound에 있을 수 있음을 시사한다.
Coupled with our high rate of AT-III deficiency, this suggests that the future of DVT prevention may not lie in the optimization of LMWH therapy but rather in compounds that increase antithrombin directly or operate independently of the AT-III pathway.
What’s TEG(thromboelastography)?
혈전 탄성 묘사도
혈액 응고의 연쇄 반응에 있어서 혈전의 생성부터 용해까지의 복합적이고 역동적인 양상을 전반적으로 관찰할 수 있으며, 혈전의 생성 및 용해의 균형 상태를 판별할 수 있는 검사 방법으로 알려져 있다.
이러한 장점으로 인해 혈액 응고 장애 및 혈소판 기능 장애가 심하게 일어날 수 있는 간이식 수술, 심장 수술 및 산과 수술에 있어서 TEG는 매우 유용하게 사용되고 있으며, 최근에는 수술을 받지 않는 환자에게 있어서 항응고 약물의 적정한 농도 결정에 있어서 TEG를 활용하는 등, TEG의 사용이 점차 증가하고 있는 추세이다.
TEG는 Fig. 1에서 보는 바와 같이 37도로 가온된 컵과 torsion wire에 달려 있는 핀 두 가지 부분으로 나뉘게 되는 데, 컵을 37도로 가온하기 위해서는 TEG를 작동하기 전 약 30분간의 예열 시간이 필요하다. 컵이 가온된 후에는 컵 내에 환자로부터 채취한 0.36 ml의 혈액을 넣고 핀을 컵 내에 서 4, 5회 정도 상하로 움직인 후에 핀을 하강시킨다. 마지막으로 혈액이 공기와 접촉하는 것을 방지하기 위해 mineral oil로 밀봉을 한 후에 TEG를 작동하게 된다. 컵은 양 방향으로 각각 4.5초 동안 4.45́도로 회전을 하게 되는데 1회의 회전 시 1초의 정지 시간을 포함하여 10초가 소요되며 그래프는 2 mm/min의 속도로 기록된다. 혈전의 형성 정도에 따라 핀도 컵과 같이 회전을 하게 되며 이때 점성 탄력성(viscoelasticity)에 의해 발생되는 회전력이 torsion wire에 전달되어 TEG의 그래프를 그리게 되는 것이다. 혈전이 전혀 형성되지 않을 경우 TEG는 직선의 그래프로 나타나게 된다.
| TEG 종류 | 설명 |
| Native blood TEG | 혈액 자체만을 사용 환자에게서 채혈한 후 6분 이내에 검사를 시행(혈액 응고) 저체온증이 혈액의 응고에 영향을 미칠 수 있고 TEG에도 영향을 미칠 수 있음을 고려해야 함 ex. 컵 안의 혈액 온도가 37도 이하일 때, MA는 별다른 영향을 받지 않지만 r time과 coagulation time이 의미 있게 감소 |
| Citrated blood TEG | 환자에게서 채취한 혈액으로 6분 이내에 TEG 검사를 시행하기 어려운 경우나 검사가 지연되는 것이 예상될 경우에는 3.2% (0.105 M) sodium citrate를 1：9의 비율로 혈액과 혼합하여 상온이나 4도 온도에서 보관 TEG 검사에서 핀을 컵에 하강시키기 직전에 0.2 M calcium chloride를 1：17의 비율로 citrate가 첨가된 혈액과 혼합 = 즉 0.2 M calcium chloride 0.02 ml와 3.2% sodium citrate가 첨가된 혈액 0.34 ml를 혼합하여 검사 4도에서 보관되었던 혈액은 calcium chloride를 첨가하기 전 15분 간 상온에 보관 Sodium citrate 첨가 후 4도에서 보관된 혈액의 경우, 1시간부터 8시간까지는 각 paramter들의 의미 있는 차이가 없음이 보고되었으므로 이 시간 안에 검사를 시행 Sodium citrate 첨가 후 상온 보관된 혈액의 경우, 가급적 60-120분 사이에 검사를 시행하는 것을 권장 |
| Celite activated TEG | 신속한 검사 결과가 필요한 경우 Silica 입자가 혈액 응고를 활성화시켜 TEG 검사 시간을 반으로 줄일 수 있음 |
| Heparinase guided TEG |
heparinase를 사용하여 혈액 응고에 관여하는 다른 요소들에 영향을 미치지 않고 환자의 혈액 응고에 영향을 주는 heparin의 효과 를 알아볼 수 있음 혈액 응고 이상이 있는 환자의 혈액에 heparinase 처리/비처리 TEG를 비교함으로써 heparin 효과를 알 수 있음. r time이 같다면 protamine 효과는 충분함 |
reference:
1) Van, Philbert Y., et al. "Thrombelastography versus AntiFactor Xa levels in the assessment of prophylactic-dose enoxaparin in critically ill patients." Journal of Trauma and Acute Care Surgery 66.6 (2009): 1509-1517.
2) 김갑수. "혈전 탄성 묘사도 (Thromboelastography)." Korean J Anesthesiol 47.3 (2004).
3) Rappold, Joseph F., et al. "Venous thromboembolism prophylaxis in the trauma intensive care unit: an American Association for the Surgery of Trauma Critical Care Committee Clinical Consensus Document." Trauma Surgery & Acute Care Open 6.1 (2021): e000643.
4) Louis, Scott G., et al. "Thromboelastogram-guided enoxaparin dosing does not confer protection from deep venous thrombosis: a randomized controlled pilot trial." Journal of Trauma and Acute Care Surgery 76.4 (2014): 937-943.
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