경정맥 영양 요법(total parenteral nutrition: TPN)에 의한 담즙 정체(Cholestasis), PN associated liver disease, PNALD

서울아산병원_신생아 답즙정체증(Neonatal Cholestasis)

TPN 시 발생하는 담즙 정체는 TPN 시행 후 2-3주 경에 주로 발생한다. 1971년 세인트루이스 대학에서 미숙아에서 비 경장 영양 중 발생한 간질환 합병증에 대한 증례가 최초로 보고된 이후로, 장기간 비 경장 영양 공급을 시행할 경우 간질환이 발생할 가능성이 매우 높다고 알려져 있다.

비 경장 영양 관련 간질환(PN associated liver disease, PNALD)은 그동안 비 경장 영양 관련 담즙 울체(PN associated cholestasis, PNAC), 비 경장 영양 관련 간 손상(PN associated Liver injury, PNALI) 및 장기능 이상과 관련된 간질환(Intestinal failure associated liver disease, IFALD) 등 여러가지 이름으로 불려오고 있다.

 

담즙 정체 기전

위험인자에 추가적인 설명이 있음

1. 아미노산 중 tryptophan, 혹은 TPN 용액이 빛에 노출될 때 생기는 산화 물질(peroxide), 혹은 TPN에 포함 되어 있는 aluminium 등이 담즙 저류를 일으킬 가능성이 있음
2. TPN에 충분한 양이 포함되 어 있지 않는 아미노산으로 인하여 담즙정체가 유발되기 때문인데, taurine이라는 아미노산은 담즙산의 포합 과정에 필요한 것으로서 부족할 경우 결국 담즙배설이 저하될 수 있으며, 그 외에도 serine, methionine 등과 같은 methyl기를 가지고 있는 아미노산이나 glutamine 등이 부족할 경우에도 담즙정체가 초래될 수 있음
3. 경구 섭취를 하지 않음으로써 나타나는 일련의 현상*

 

*: 정상적으로 경구 섭취 시 자극되어 분비되는 cholecystokinin 의 분비양이 감소하므로 담도 내 sludge가 형성되어 담즙정체가 발생할 수도 있다. 또한, 장관 운동이 감소하여 장내 세균이 증식하게 되고 이로부터 유리되는 내독소가 증가하여 간문맥을 통하여 간내로 유입되면 간내 세포로부터 각 종 cytokine 분비를 조장할 수 있다. 또한, 증가된 장내 세균에 의하여 담즙정체를 유발할 수 있는 것으로 알려진 독성 담즙염(lithocholate)이 과다하게 생성되고 흡수되어 간에 도달하여 담즙정체가 발생하게 된다. 한편, 경구 섭취를 하 지 않을 경우에는 장관 운동도 감소하지만 장상피세포의 증식도 감소하여 장표면이 위축되므로 장관내에서 생성된 내독소 및 독성 담즙염의 흡수가 더욱 증가되어 담즙정체가 심해지게 된다

 

임상 양상

• AST, ALT & GGT(gamma-glutamyl transferase), ALP[특히 표지자로 사용됨] 상승
• 포합형 고빌리루빈혈증(conjugated, direct hyperbilirubinemia)
• 성인에서 보다 소아에서 빈번함
• 간 조직 검사를 시행하였을 때, 간 조직 검사상 간문맥 주위 염증(periportal inflammation) 소견이 관찰되며 질환의 진행이 계속되면 간세포내 담즙 울체(canalicular cholestasis) 및 담전 소견(accumulation of bile pigment) 그리고 간세포의 팽창 소견(ballooning hepatocytes)이 관찰되었으며 질환이 더욱 심화된 환자에서 만성 염증 침윤 소견(Chronic inflammatory infiltrate) 및 간 섬유화(lobular fibrosis) 소견이 관찰

 

위험인자

1. 과잉영양

• 신생아에서 하루 2.5 g/kg 이상의 비 경장 지방 공급시 5.9 mg/dL이상의 고 빌리루빈 혈증의 발생가능성이 높아진다고 보고[1]
• 성인에서 하루 1 g/kg 이상의 비 경장 지방 공급이 비 경장 영양 관련 간질환과 관련되어 있음을 보고[2]
• 동물 실험에서 경정맥 지질 유제 공급이 비 경장 영양 관련 간질환과 밀접한 관계가 있으나 경구 섭취시에는 영향이 없는 것으로 나타남[3]

2. 미세영양소 결핍

• 콜린(choline): 메티오닌(methionine)에 의해 합성될 수 있으며 아세틸콜린의 전구체임. 장기간 PN 환자에서 부족하다고 보고됨, 콜린의 결핍은 지방간을 초래할 수 있음
• 타우린(taurine): 시스테인(cysteine)이 전구체, 답즙산의 합성과 답즙의 배설과 관련

3. 패혈증

• 내독소(endotoxin)에 의해 활성화된 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)이 간을 포함한 전신에서 염증 반응을 야기시키게 되며 이때 종양괴사인자-α (Tumor necrosis factor-α, TNF-α)나 인터루킨-1β, (interleukin-1β, IL-1β) 같은 전염증성 사이토카인이 담즙산 전달 물질의 전사를 억제
• 세균의 지질다당류(bacterial lipopolysaccharide)는 Toll유사수용체4 (Toll-like recepter4, TLR4)를 통해 간성상세포(hepatic stellate cells)를 활성화시켜 간의 염증 및 섬유화를 촉진

4. 경장 영양의 결핍

• 경장 영양이 되지 않는 것 자체가 간질환을 야기할 수 있음
• 금식 상태에서 콜레시스토키닌(cholecystokinin), 가스트린(gastrin), 펩타이드YY (peptide YY) 등 다양한 소화관 호르몬(gastrointestinal hormone)이 감소 → 담즙 정체를 유발시키고 간질환을 야기(해당 호르몬들은 장운동 유지하고 담낭 수축 및 분비를 촉진하는 역할을 함)
• 장점막의 위축 및 장내 세균 증식 유발하여 패혈증 위험 높아짐

 

치료 및 관리

• TPN 중단 시 대부분 호전, 중단하지 못하는 상황이라면 과도한 영양 공급을 피해야 함 혹은 cyclic PN 고려

(1) continuous vs cyclic PN

성인 65명을 대상으로 한 연구에서는 교대법(cyclic PN) 환자에서 12시간 동안 비 경장 영양 투여를 중단하였으며 지속투입한 군(continuous PN)과 총 빌리루빈 수치가 각각 5 mg/dL, 10 mg/dL, 20 mg/dL에서 교대법을 시행한 군들을 비교하였을 때, 총 빌리루빈 수치가 10 mg/dL에서 교대법을 시행한 군에서는 통계학적 차이가 없었으나, 총 빌리루빈 수치가 5 mg/dL일 때 교대법을 시행한 군에서 지속 투여 군보다 총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈 수치가 낮게 유지 됨을 보고

 

미숙아에게 지질유제의 간헐적 주입에 비해 24시간 지속 주입 시 내성(tolerance of lipid emulsion)이 개선됨. 더 성숙한 아이들에게 비교 가능한 연구가 없지만 가능한 지속 주입을 권장. 하지만 안정적인 상태에서는 간헐적인 가정 PN(intermittently as part of cyclic home PN)도 권장될 수 있음

If cyclic PN is used, for example in home PN, lipid emulsions should be given over the same duration as the other PN components.

 

(3) 항산화제

지질 유제의 청소율은 LPL의 활성도에 영향을 받는다. 뿐만 아니라 지질 대사는 lipid peroxidation(지질 과산화)와 free radical(자유 라디칼)이 생성되므로 항산화 역할을 하는 비타민 E가 중요함.

예를 들어 soybean based oil의 경우 비타민 E(alpha-tocopherol)의 함량이 적고 olive based oil의 경우 비타민 E의 함량이 많음.

 

(4) UDCA 투여 고려(소량의 약은 투여할 수 있는 상황이라면)

긍정

Period 0: period of randomization. Period 1: began on day 3 of life. Infants received total PN and UDCA 5 mg/kg/d or placebo suspension. Period 2: began with the initiation of enteral feeding. UDCA 10 mg/kg/d or placebo suspension was given until the last day of PN. Period 3: started on the day when full enteral feeding (FEF) was achieved. UDCA 20 mg/kg/d or placebo suspension was given till the last day of the study. 본 시험연구는 주로 UDCA 치료법이 미숙아에서 지방흡수를 개선하여 FEF의 신속한 달성을 가져올 수 있는지를 조사하였다. UDCA 치료로 지방 흡수가 다소 개선되었지만, 그 차이는 크지 않았다. 마찬가지로, FEF 도달 시간과 관련하여, UDCA 그룹가 유리하였지만 유의하지 않은 차이였다. 이러한 연구 결과는 미숙아에서 효율적인 지방 흡수가 식이 지방 소화의 대체 기전에 의존한다는 것을 뒷받침합니다. 실제로 gastric lipase를 통한 위내 지방분해는 초기 신생아에서 특히 중요하며, 전체 지질 소화의 25~60%를 차지한다. 또한 위 지방분해산물(products of gastric lipolysis)은 낮은 담즙산에도 지질 혼합물이 유화될 수 있도록 한다. GGT가 PNAC의 초기 지표인 만큼, 이 발견은 실무에서 중요한 의미를 가질 수 있다. UDCA 치료를 통한 GGT 감소는 연구에서 PN의 상대적으로 짧은 시간(약 3주)을 고려할 때 더욱 중요하다. 이 발견은 장기 PN을 받은 유아에서 콜레스테롤 정체를 예방하기 위해 UDCA의 잠재적 예방적 사용을 평가하는 추가 조사가 필요하다. (Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 46(2), 228-231.)

부정

22명의 신생아 Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) : (30 mg/kg/day)  TUDCA appears ineffective in preventing the development or treatment of TPN-associated cholestasis in neonates. Erratic biliary enrichment and prolonged inability to initiate treatment may compromise the utility of enterically administered TUDCA for TPN-treated infants. (The Journal of pediatrics, 141(2), 237-2.)

 

(5) 오메가-3 고도 불포화 지방산 (polyunsaturated fatty acids, PUFAs)

대두(soybean)에서 추출한 지질 유제는 안정성이 입증되었고 필수 지방산이 풍부하다는 장점이 있지만, ω-6 고도 불포화 지방산이 많이 함유되어 있어 세포 면역 체계에 영향을 미치고 담즙의 분비를 억제시켜 비 경장 영양 관련 간질환을 일으키는 원인으로 밝혀지고 있다. 하지만, ω-6 고도 불포화 지방산과는 달리 생선에 많이 있는 지방산인 ω-3 고도 불포화 지방산은 대두에 있는 염증성 아이코사노이드(eicosanoids) 및 류코트리엔(leukotriene)의 순환을 경쟁적으로 감소시킴으로써 면역 조절의 기능을 하게 된다.

유럽에서 시행된 흉부나 복부 수술을 받은 199명의 환자를 대상으로 한 다기관 전향적 이중 맹검 무작위 연구에서 수술후 ω-3 고도 불포화 지방산을 첨가한 SMOFlipid 제품을 사용한 군과 대두 추출 유제를 사용한 Lipovenoes 제품을 사용한 군을 비교하였을 때 SMOFlipid군에서 5일이라는 짧은 기간을 사용했음에도 불구하고 총 빌리루빈 수치를 포함한 간 기능 검사 수치가가 lipovenos군에 비해 낮게 유지됨을 보고하였다. 하지만 이 연구 역시 SMOFlipid 내에 알파 토코페롤 및 4가지의 지질 유제(soybean oil, medium chain fatty triglycerides, olive oil, and fish oil)를 혼합하여 제조하였기 때문에 이러한 효과가 ω-3 고도 불포화 지방산에 의한 것으로 단정하기에는 문제가 있다.

 

 

reference:

1) Diamond, I. R., de Silva, N. T., Tomlinson, G. A., Pencharz, P. B., Feldman, B. M., Moore, A. M., ... & Wales, P. W. (2011). The role of parenteral lipids in the development of advanced intestinal failure–associated liver disease in infants: a multiple‐variable analysis. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 35(5), 596-602.

2) Cavicchi, M., Beau, P., Crenn, P., Degott, C., & Messing, B. (2000). Prevalence of liver disease and contributing factors in patients receiving home parenteral nutrition for permanent intestinal failure. Annals of internal medicine, 132(7), 525-532.

3) Meisel, J. A., Le, H. D., De Meijer, V. E., Nose, V., Gura, K. M., Mulkern, R. V., ... & Puder, M. (2011). Comparison of 5 intravenous lipid emulsions and their effects on hepatic steatosis in a murine model. Journal of pediatric surgery, 46(4), 666-673.

4) 윤정환. (2004). 간질환 진료에서 만나는 임상적 난제들 1: 담즙정체성 간질환. Clinical and Molecular Hepatology (대한간학회지), 10(30), 36-53.

5) Lim, J. H. (2017). Parenteral Nutrition-associated Liver Disease. Surgical Metabolism and Nutrition, 8(1), 7-12.

6) Hwang, T. L., Lue, M. C., & Chen, L. L. (2000). Early use of cyclic TPN prevents further deterioration of liver functions for the TPN patients with impaired liver function. Hepato-gastroenterology, 47(35), 1347-1350.

7) KOLETZKO, B., GOULET, O., HUNT, J., KROHN, K., & SHAMIR, R. (2005). 4. Lipids. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 41, S19-S27.