지사제, Loperamide, Atropine, Octreotide, 항암제 유도 설사

흡수 장애/단장 증후군(short bowel syndrome)/항암제에 의한 설사 치료

대부분의 경우 기저 질환 치료와 적절한 식이 요법을 통하여 설사가 호전된다. 하지만 이러한 관리에도 불구하고 불충분한 경우, 지사제를 통해 장내 통과 시간(transit time) 연장 & 장운동(intestinal motility) 감소을 통해 영앙소 흡수 증진을 기대해볼 수 있다.

항암제 투여 후에도 잘 조절되지 않는 설사를 경험할 수 있다. 일반적으로 opioid의 부작용인 변비를 이용하여 설사를 조절할 수 있으며 이에 반응하지 않는 설사의 경우 octreotide까지 고려할 수 있다.

 

 

 

흡수 불량(흡수장애); malabsorption

물과 전해질을 포함한 영양소의 흡수 장애를 의미

소장 상피의 막 수송 시스템의 선천적 또는 상피 흡수 표면의 후천적 결함으로 발생할 수 있다. 영양소가 소장에서 흡수될 수 있게 적절한 형태로 분해되지 않는다면 소화장애(maldigestion)가 발생할 수 있다.

 

Global malabsorption : 장관 점막 또는 흡수 표면 감소와 관련된다. 다양한 영양소가 흡수되지 않는다.

Selective malabsorption : 단일 영양소 혹은 제한적인 영양소의 흡수 감소된 상태를 의미한다. 예를 들어 cobalamin(비타민 B12) 흡수가 감소되어 나타나는 악성 빈혈이 있다.

 

 

항암제에 의한 설사

대부분의 화학 요법은 빠르게 분열하는 세포를 대상으로 하며 위장관 내의 세포에 영향을 미쳐 다양한 증상을 초래할 수 있다. 특히 fluoropyrimidines (particularly fluorouracil [5-FU]; and capecitabine;카페시타민) & irinotecan;이리노테칸 등의 항암제가 포함된 경우 자주 발생한다.

 

 

설사가 흔한 부작용인 항암제

• tyrosine kinase inhibitors (TKIs); afatinib(지오트립 정), ceritinib(자이카디아 캡슐), erlotinib(타쎄바 정), lapatinib(타이커브 정), sorafenib(넥사바 정), and sunitinib(스텐 정) : 발진 다음에 설사가 흔한 부작용임, 환자 중 약 절반이 발생하며, 기존 세포독성제보다 심한 설사의 발생률은 낮음. 특히 ceritinib, neratinib, and afatinib에서 흔함
• 표적항암제; aflibercept(잘트랩 주): FOLFIRI (irinotecan plus leucovorin and short-term infusional FU)에 첨가 시 중증 설사를 10% 증가시켰음. FOLFOX (oxaliplatin plus leucovorin and short-term infusional FU)에 첨가 시 중증 설사를 8% 증가시켰음.
• 면역항암제; ipilimumab(여보이 주), nivolumab(옵디보 주), pembrolizumab(키트루다 주): 약제로 치료받은 환자 중 최대 9%에서 immune-mediated colitis 발생함

 

항암제 별 설사 기전 및 특징

fluorouracil (FU)	장 점막 손상 → 분비성 설사 lactase 효소 억제하여 유당불내증 유발 가능 → 삼투성 설사
irinotecan	장 점막 손상 → 분비성 설사 early onset diarrhea(초기 발현 설사) vs late onset diarrhea(후기 발현 설사) 초기 발현 설사: 약물 주입 후 몇 시간 이내 발생, 콜린 매개 설사 → 장운동 증가에 따른 설사 후기 발현 설사: 다양한 원인이 복합적임, 운동성 장애 & 분비능 장애 (direct toxic effect on the intestinal mucosa)
tyrosine kinase inhibitors (TKIs)	다양한 원인이 복합적 EGFR(epidermal growth factor receptor) 시그널 조절 장애로 인한 염소(Cl) 분비 증가 장 운동 장애 장내 미생물군 변화
aflibercept	lymphocytic colitis (microscopic colitis); 림프구성 대장염<그림 1> - 상피내 림프구(intraepithelial lymphocyte) 증가 및 상피하 점막 고유판에 만성 염증성 세포의 침윤 - 생화학 검사, 내시경 검사 등에서 특이소견을 보이지 않지만 조직 검사를 이용하여 진단할 수 있음
ipilimumab nivolumab pembrolizumab	면역 연관 설사 피부 부작용 발생 한 뒤 발생하며 대략 치료 시작 6주 후부터 발생<그림 2>

 

<그림 1>

DOI: https://doi.org/10.3904/kjm.2015.89.6.663

 

 

<그림 2>

 

 

1. Loperamide

 

로파인 캡슐 2 MG

성분명	Loperamide
함량	2 MG
기전	synthetic opioid that binds to mu opiate receptors in the intestinal wall and inhibits peristalsis by inhibiting the release of acetylcholine through activation of the mu opioid receptors. 장 평활근에 직접 작용하여 운동을 억제하고 통과 시간을 연장시킴 대변양 감소 & 점도 증가(increases viscosity) & 체액과 전해질 손실 최소화 → antisecretory activity 항문 괄약근의 톤을 증가(increases tone on the anal sphincter)
분포	Distribution: Poor penetration into brain 혈액-뇌장벽을 쉽게 넘지 않기 때문에 중추신경계 부작용이 거의 없음
대사	Hepatic, 초회 통과(first pass metabolism) 시 대사되는 양이 많음 → 이 때문에 전신 생체 이용률은 0.3%에 불과함 ☝ 간부전 환자 시 초회 통과 효과가 감소하기 때문에 CNS 독성에 주의
주의	Torsades de pointes and sudden death[US Boxed Warning] 2세 미만 금지 & 고용량 사용 환자에서 특히 주의 CNS 독성 : 어지러움, 졸림
국내 허가사항: 효능 효과	급성 설사/만성 설사
추가 허가사항	short bowel 환자와 같이 흡수 장애가 예상 +/- 설사 동반된 환자에서 장관 운동을 천천히 하여 흡수를 증가시키는 목적으로 고려해볼 수 있음
용법용량	급성 설사: 초회 4 mg → 설사 있을 때마다 2 mg 1일 상용량 6-8 mg/day, max 16 mg/day(8캡슐) 만성 설사: 초회 4 mg → 설사 있을 때마다 2 mg 복용하면서 상용량 결정, #1-2로 분복 1일 상용량 2-6 mg/day, max 16 mg/day(8캡슐) 소아(2-9세) 초회 2 mg, max 6 mg/day
금기	☝ 24개월 미만 ☝ 혈변 및 고열이 있는 세균성 설사 & 위막성 대장염 환자
신중투여	간장애 환자

 

2. Atropine

 

성분명	Atropine
함량	0.5 MG/ML
기전	부교감 신경 차단제 Blocks the action of acetylcholine Atropine reverses the muscarinic effects of cholinergic poisoning due to agents with acetylcholinesterase inhibitor activity by acting as a competitive antagonist of acetylcholine at muscarinic receptors.
분포	Widely throughout the body; crosses blood-brain barrier
국내허가사항: 효능 효과	위장관의 경련성 동통 담관ㆍ요관의 산통 경련성 변비 위ㆍ십이지장궤양에서의 분비 및 운동 항진 방실전도장애 미주신경성 서맥 마취전투약 유기인 살충제ㆍ부교감신경흥분제 중독
off label	심정지 등 Endotracheal: 10 mL 미만의 NS 혹은 멸균주사용수에 희석하여 흉부 압박을 잠시 중지하고 튜브 아래로 분사함. 투여 즉시 흉부 압박을 지속
용법용량	0.5 mg/1회 SC, IM, IV ** Administer undiluted by rapid IV injection; slow injection may result in paradoxical bradycardia 유기인 살충제 중독 - 경증: 0.5-1 mg SC - 중등증: 1-2 mg SC or IM 필요 시 20-30 분 간격으로 반복 - 중증: 2-4 mg IV 필요 시 반복
금기	녹내장 환자 (약 기전으로 동공 확대, 조절 장애, 시야몽롱 등이 나타날 수 있음) 전립선비대에 의한 배뇨장애 환자 마비성 장폐색 환자 신생아, 미숙아(벤질 알코올 함유)
부작용	혈액-뇌장벽 통과로 인해 정신신경계 부작용(두통, 어지러움) 배뇨장애 심계항진

 

3. Octreotide

 

고용량 loperamide 사용 시 CNS toxicity, cardiac toxicity로 이점이 크지 않을 것이라 예상되기 때문에 24-48 시간 loperamide 사용에도 불구하고 지속적인 설사를 하는 환자에게 octreotide 치료를 고려할 수 있다.

초기 용량: 100 to 150 mcg SC q8h → 증량 고려 시 500 mcg SC q8h (up to 2000 mcg three times daily), as needed for refractory cases.

설사 치료 효과와 용량 간 유의미한 상관관계가 있으므로 octreotide 용량 증가함에 따라 치료 성공 확률이 높아질 것이다.

단장 증후군 환자에서 octreotide를 장기간 사용하는 경우 tachyphylaxis가 발생하는 경우가 종종 있다.(국내 급여 기준 상 급여되지 않을 것으로 예상됨) 적정 복용량에도 불구하고 4-6주 이내 대변 배출량이 크게 감소되지 않는 경우(=약효가 감소한 경우) 중단을 고려해야 한다. 장기 사용으로 인해 장내 단백 합성(splanchnic protein synthesis)이 감소하고 약가가 비싸며 피하 주사로 인한 통증을 야기한다. 뿐만 아니라 담석(gallstone)이 발생할 수 있다.

 

국내 급여 기준

Octreotide 주사제(품명 : 산도스타틴주 등)	고시_제2019-38호	2019-02-27
1. 허가사항 범위 내에서 투여 시 요양급여 함을 원칙으로 하며, 허가사항 범위(효능ㆍ효과)를 초과하여 아래와 같은 기준으로 투여한 경우에도 요양급여를 인정함. - 아 래 - 가. 항암제 투여 후 분비성 설사에 고용량의 지사제 투여에도 불구하고 설사가 지속되는 중증 불응성인 경우 5일 이내 인정 나. 소아의 고인슐린혈증의 저혈당증(Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy ; PHHI)으로 다음에 해당하는 경우 - 다 음 - (1) 2～3주 동안 diazoxide 투여 후에도 고인슐린혈증의 저혈당증이 조절되지 않는 췌장절제 예정인 환자로서 투여소견서 첨부 시 수술 시행 전까지 인정 · 투여 용량 및 방법 : 5-25㎍/kg/day을 6～8시간마다 피하주사하거나 지속적 정맥주입 (2) 췌장절제술 시행 후 고인슐린혈증의 저혈당증이 교정되지 않아 diazoxide 투여한 후에도 조절되지 않는 경우 다. 유미흉(Chylothorax), 유미복수(Chylous ascites)에 1일 0.3mg씩 7～14일간 투여한 경우(소아의 경우 적의 증감가능) 2. 허가사항 범위를 초과하여 아래와 같은 기준으로 투여하는 경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. - 아 래 - 가. 위ㆍ장관계 수술 후 문합부위 누출에 치료목적으로 투여한 경우 나. 췌장관련 수술 후 합병증 치료에 투여한 경우

 

 

4. 그 밖의 지사제(항암제에 의한 설사 치료제)

Budesonide

 

염증성 장질환(inflammatory bowel disease)과 콜라겐성 대장염(collagenous colitis)에 효과가 입증되었다.

한 보고서에서 irinotecan 또는 5-FU에 의한 설사에 budesonide의 효과를 입증하였다. (In a phase I study involving 14 patients with loperamide-refractory grade 3 or 4 diarrhea, severity was reduced by at least two grades in 86 percent of the irinotecan-treated patients and 57 percent of those receiving FU.)

또한 aflibercept에 의한 림프구성 대장염에 효과적일 수 있다.

국내에 있는 budesonide 경구약제는 허가 취하되었다.

 

reference:

1) uptodate

2) 류한승, and 최석채. "현미경적 대장염." 대한내과학회지 89.6 (2015): 663-671.

3) KIMS

4) 약학정보원