심부전 (heart failure): 1차 표준 치료제 (2) - ACEI, ARNI, ARB, BB, MRA, SGLT2 억제제

1차 표준 치료제	2차 추가치료	기타 약물
ACEI/ARB/ARNI BB MRA(spironoloactone, eplerenone) SGLT2 억제제(dapagliflozin, empaglifloxin)	Ivabradine (If chennel 억제; 프로코라란 정) Vericiguat (베리시구앗) Digoxin	Nitrate제제와 hydralazine 이뇨제 -thiazide계 이뇨제 -loop계 이뇨제

ACEI: 안지오텐신 전환효소 억제제

ARB: 안지오텐신 수용체 길항제

ARNI: Angiotensin receptor neprilysin inhibitor (sacubitril + valsartan과 복합제인 엔트레스토 정)

BB: 베타차단제

MRA: mineralocorticodi receptor antagonist; 염류코르티코이드 수용체 길항제, 알도스테론 길항제

 

1. 레닌-안지오텐신계 차단제

(국내 심부전 진료지침 2022) 박출률 감소 심부전 환자에서 심혈관계 사망과 심부전으로 인한 입원을 감소시키기 위해 ARNI를 표준 치료로 권고한다. ARNI에 내약성이 없거나 사용할 수 없는 경우, ACEI의 사용을 권고한다.

(국내 심부전 진료지침 2022) ARNI 또는 ACEI에 내약성이 없거나 사용할 수 없는 경우 ARB를 대체제로 권고한다.

(국내 심부전 진료지침 2022) ACEI or ARB에 안정적일 경우, 심혈관계 사망과 심부전으로 인한 입원 위험을 추가적으로 감소시키기 위해 이 약들을 ARNI로 교체해 사용하도록 권고한다.

(국내 심부전 진료지침 2022) 급성 악화로 입원한 박출률 감소 심부전 환자에서 혈역학적으로 안정된 후, ACEI or ARB 대신 ARNI로 치료를 시작하는 것은 타당하다.

* 결론적으로 ARNI의 사용을 적극 권고하고 있다!

 

 

1) 안지오텐신 전환효소 억제제 (ACEI; angiotensin converting enzymie inhibitor)

• 심부전 약물 치료의 근본이 되는 약물
• 안지오텐신Ⅰ에서 안지오텐신Ⅱ로 전환되는 과정을 차단하여 안지오텐신Ⅱ & 알로스테론의 생성 감소 ⇒ 심실 개조, 심근 섬유화, 심근세포 자멸사, 심실 비대, 노르에피네프린 분비, 혈관 수축, 나트륨 및 수분 저류 등의 부정적인 효과들을 차단
• 뿐만 아니라 안지오텐신 전환 효소에 의해 불활성화 되는 내인성 혈관 이완제인 브래디키닌(beadykinin) 역시 ACEI에 의해 증가할 수 있음
• ACEI의 치료 효과는 심부전의 병인(허혈성, 비허혈성)에 무관하며, 증상의 중증도에 상관없이 모든 환자에게 효과가 있었음
• 확립된 죽상경화 혈관질환(관상, 뇌 혹은 말초순환)과 정상적인 좌심실수축력을 가진 환자에서 심부전 발병, 당뇨, 심혈관으로 인한 사망, 사망률, 심근경색, 뇌경색을 감소시킴
• 심근경색 이후 ACEI의 사용은 전체 생존율을 높이고 중증 심부전으로 발전되는 것을 막아줌
• 대표적인 부작용인 신부전 및 저혈압으로 저사용, 저용량 투여가 문제 시 되고 있음 ⇒ 신기능 및 고칼륨 혈증을 주의 깊게 모니터링하며 사용하고 신부전이 좌심실부전 환자에서 ACEI의 금기가 되어서는 안 됨
• ACEI 약물들의 차이는 약물학적 차이가 아니라 약동학적 차이에 있음 & 현재까지는 약제의 종류에 따른 심부전 효과 차이는 없는 것으로 여겨지고 있음
• 저혈압 및 신부전 위험을 최소화하기 위해서 저용량으로 시작하며 목표용량까지 서서히 증량해야 함께 사용하는 이뇨제의 적절한 용량도 중요함(수분 저류가 ACEI의 효과를 감소시키며 과도한 이뇨는 저혈압과 신부전 위험을 증가시키기 때문)
• 절대 금기: 과거 투약 중 심한 혈관 부종이 발생한 적이 있거나 임신한 경우
• 주의: 수축기 혈압이 80 mmHg 이하로 매우 낮거나 SCr 3 mg/dL 이상, 양측 신동맥 협착 혹은 혈청 칼륨 5 mEq/L 이상인 경우 투약 시작을 조심스럽게 결정

 

대표적인 부작용: 저혈압, 신장기능 저하, 고칼륨혈증, 기침, 혈관부종

1. 저혈압:무증상이거나 어지러움, 가벼운 두통, 졸도 등의 증상을 가짐, 복용 중 어느 때나 발생할 수 있지만 주로 투여 초기나 증량 후에 자주 나타남
2. 신장기능 저하: SCr, BUN의 상승이 증상으로 나타남, 이 약물에 의한 신장기능 저하는 이차적인 신장 혈류동력학적 반응의 결과이므로 이 약의 투여를 중지하면 돌아오는 가역적인 반응임
3. 고칼륨혈증: 이 약의 기전인 알도스테론 분비 저하로 인해 발생함
4. 기침: 마른기침이 증상으로 나타나며 bradykinin 축적에 의한 결과임, 일반적으로 치료 초기 몇 달간 발생하며 투여 중지 후 1-2주 후 사라짐, 투약 환자의 20%까지 나타날 수 있음
5. 혈관 부종: 거의 일어나지 않지만 치명적임, bradykinin 축적에 의해 발생

 

2) 안지오텐신 수용체 길항제(ARB; angiotensin Ⅱ receptro bloker)

• ACEI의 제한점을 이론적으로 극복할 수 있는 약제 → ACEI는 안지오텐신Ⅱ의 생성을 일시적으로 감소시키지만 호르몬 생성 자체를 억제하지는 않음, 따라서 안지오텐신 전환효소 비의존성 경로에 의해 안지오텐신Ⅱ응 형성됨(즉, ACEI에 의한 안지오텐신Ⅱ의 유해한 효과 차단은 불완전함)
• ARB를 현 심부전 표준 치료 약물요법에 추가하는 것이 ACEI와 비교하여 효과가 동등할지 혹은 더 우월할지에 대한 것은 현재 연구들의 초점 [관련 연구: ValHeFT, CHARM, VALIANT]

* 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 ACEI 대신 ARB의 우선 사용을

고려했던 대규모 연구는 ValHeFT가 유일하므로 이에 대한 임성적 근거는 아직 부족

• 최근 ACC/AHA 가이드라인에서는 ACEI 불내성 시 ARB를 추천하고 있음
• 절대 금기: 과거 투약 중 심한 혈관 부종이 발생한 적이 있거나 임신한 경우
• 주의: 수축기 혈압이 80 mmHg 이하로 매우 낮거나 SCr 3 mg/dL 이상, 양측 신동맥 협착 혹은 혈청 칼륨 5 mEq/L 이상인 경우 투약 시작을 조심스럽게 결정

 

Journal of the American College of Cardiology  79.17 (2022): e263-e421.

 

* 목표용량(target doses)은 임상시험에서 생존율 향상 이득과 관련한 수치

 

 

3) 안지오텐신수용체-네프릴리신억제제(ARNI; Angiotensin receptor neprilysin inhibitor)

sacubitril/valsartan : neprilysin과 angiotensin receptor의 이중 억제제

 

 엔트레스토 정 100 mg (사쿠비트릴/발사르탄으로서 48.6/51.4mg)

 

 

• Neprilysin 억제 기전: 내인성 혈관 활성 펩타이드(나트륨이뇨펩타이드, 브라디키닌 등)의 비활성화를 저해하여 체내 농도를 증가시키고 이는 결국 혈관 확장, 나트륨 배설항진, 세포사멸 감소, 섬유화 예방 등의 효과로 불리는 작용을 하는 신경 호르몬의 과도한 활성화를 막는다.
• ACEI or ARB에서 사쿠비트릴/발사르탄으로 교체하기 전 주의사항: 혈관 부종의 위험을 피하기 위해 최소 36시간의 휴약 시간이 필요하다.
• 금기나 주의사항은 ACEI or ARB와 같다.

 

국내 급여 기준

Sacubitril·Valsartan경구제(품명: 엔트레스토필름코팅정 50㎎ 등)		2022-03-01고시 제2022-56호(약제)
■ 고시 개정 전체내용 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. - 아    래 -   ○ 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률(LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction)이 40% 이하인 환자로서     - ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제를 표준치료(베타차단제, aldosterone antagonist 등)와 병용하여 4주 이상 안정적인 용량(stable dose)으로 투여 중인 경우(단, 급성 비보상성 심부전*으로 입원 후 혈역학적으로 안정화된 환자**의 경우에는 ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제 미투여시에도 인정함)       * 급성 비보상성 심부전: Fluid overload(체액 과부하) 증상과 징후가 있는 환자로 입원 중       - 흉부 X-ray상 폐울혈 소견이 있고,       - NT-proBNP ≥ 1600pg/mL 또는 BNP ≥400 pg/mL인 경우       ** 혈역학적으로 안정화된 환자(다음을 모두 만족)       - 최근 6시간 이상 저혈압 증상이 없고 수축기 혈압이 100mmHg 이상       - 최근 6시간 이상 주사용 이뇨제의 증량이 없음       - 최근 6시간 이상 주사용 혈관확장제(nitrate계 포함)의 사용이 없음       - 최근 24시간 이상 주사용 승압제(inotropic drugs)의 사용이 없음       - eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2       - Serum potassium ≤ 5.2 mmol/L     - 단, ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제와의 병용투여는 인정하지 아니함.       (※ 동 약제는 ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제를 대체하여 사용함.) ■ 고시 개정 고시번호(시행일자) 고시 제2022-56호(2022.3.1.) ■ 고시 개정 사유 교과서, 가이드라인, 임상논문, 학회의견 등을 참조하여 급성 비보상성 심부전으로 입원한 환자에게 1차 약제로 급여 확대함

 

4) 레닌-안지오텐신계 억제제 처방 가이드

• 적응증: 좌심실 박출률 감소 심부전 환자
• 주의점: 고칼륨혈증(K>5 mEq/L), 신부전(eGFR < 30 mL/min/1.73m²), 증상성 또는 무증상성 심한 저혈압(수축기 혈압<90 mmHg)
• 병용 주의 약물: 칼륨 보충제, 칼륨 보존 이뇨제, 염류코르티코이드 수용체 길항제, NSAIDs계 항염증제, TMP/SMX
• 금기: 혈관부종 병력, 양측 신동맥 협착증, 임신/임신 가능성

 

 

2. 베타차단제(BB; Beta blocker)

• 베타차단제는 심부전을 악화시키는 약물로 소개된 것과 심부전의 치료제로 소개되는 것은 역설적으로 보임(하지만 모두 true)
• 초기에 BB의 사용은 심장 수축력 감소로 증상 악화 대상부전을 유도할 수 있지만 안정현 심부전 환자에서 몇 주에 걸쳐 서서히 증량하여 치료하면 유의한 치료 효과가 나타날 수 있음이 입증되었음
• BB에 대한 금기나 약물 내성이 확실히 있지 않는 한, 모든 안정형 수축성 심부전 환자에서 BB를 사용할 것을 권장하고 있음
• 금기: 2도, 3도 방실 차단/심각한 하지 허혈/ 천식(상대적, 심장 특이적 베타차단제는 매우 조심스럽게 사용 가능, COPD는 사용 가능)
• 약물 상호작용: verapamil & diltiazem(이 약물들은 중단), digoxin, amiodarone, ivabradine
• 각 약물의 선택은 약물 특성에 따라 고려할 수 있음
• Carvedilol: alpha-1 차단 효과가 있어 나머지 두 약물보다 저혈압과 어지러움을 더 많이 일으킬 수 있음, 따라서 저혈압이 있는 환자에서 metoprolol or bisoprolol이 더 선호, 하지만 고혈압이 조절 잘 안 되는 환자에서 carvedilol이 더 선호됨
• Bisoprolol: 50% 신배설
• Metoprolol & Carvedilol: 광범위한 간 초회 대사 겪음

(국내 심부전 진료지침 2022) 베타차단제는 증상을 호전시키고 재입원과 사망을 줄이기 위하여, 안정적인 박출률 감소 심부전 환자에게 투여를 권고한다.

(국내 심부전 진료지침 2022) 대규모 임상 연구를 통해 심부전 치료 효과가 검증된 베타차단제는 bisoprolol, carvedilol, metoprolol(서방정)이다.

(국내 심부전 진료지침 2022) 70세 이상 환자에서는 nebivolol 사용이 도움이 될 수 있다.

 

 

 

 

* 용량은 목표 용량 또는 환자에 맞게 설정된 최고 용량에 도달할 때까지 2주마다 또는 환자가 견딜 수 있을 때 증량해야 함.

 

 

 

3. 염류 코르티코이드 길항제(MRA; mineralocorticoid receptor antagonist)

• 이뇨 작용은 약한 반면 칼륨 보존 효과는 강함
• 심장에서 이 약물의 기전은 알도스테론의 활성을 저해하기 때문만이 아니라 이로 인한 세포 외 실질에 콜라겐 침착을 저해하여 심장 섬유화와 심실 개조를 늦출 수 있음
• 염류코르티코이드 길항제에 의한 알도스테론 저해는 산화 스트레스를 늦추는 데 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 칼슘 배설 및 뼈 무기질 밀도 감소를 늦추어 심부전에서의 골절까지 예방 가능함
• 부작용 발생률 차이: Spironolactone은 비선택적 알도스테론 길항제로 프로게스테론과 안드로겐 수용체에도 작용하며, RALES 연구에 따르면 남성 환자에서 여성형 유방이나 유방 통증의 비율이 10%정도로 보고되었음. 반면 eplnerenone은 선택적 알도스테론 수용체로 EPHESUS와 EMPHASIS-HF 연구에서 보고된 남성 환자의 여성형 유방 발생률은 0.5-0.7% 정도 임

(국내 심부전 진료지침 2022) 박출률 감소 심부전 환자에서 심부전 입원율 및 사망률 감소를 위해 염류코르티코이드 수용체 길항제 (알도스테론 길항제)의 사용을 권고한다.

 

* eplerenone은 아직까지 우리나라에서 사용할 수 없으나 성분은 2020년 10월에 국내에서 허가 받음

 

 

1) 염류코르티코이드 수용체 길항제의 처방 가이드

• 적응증: 박출률 감소 심부전 환자
• 주의: 고칼륨혈증, 신기능 장애
• 병용 주의 약물: 칼륨 보충제, 칼륨 보존 이뇨제, ACEI or ARB, NSAIDs계 항염증제, TMP/SMX + eplerenone의 경우 CYP3A4 inhibitor와의 병용 주의
• 부작용: 여성유방증 및 유방통증(spironolactone>eplerenone)

 

 

4. 나트륨-포도당 공동수송체2(SGLT2) 억제제

• 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 당뇨병 유무와 상관없이 심부전으로 인한 입원 위험의 감소와 생존율 증가뿐만 아니라 삶의 질을 향상시킬 수 있음
• 관련연구: DAPA-HF(dapagliflozin), EMPEROR-Reduced(empagliflozin)
• 고려사항: (1) 초기 신장기능을 평가하고 이를 정기적으로 모니터; 초기 eGFR이 약감 감소할 수 있으나 가역적이고 오히려 장기적으로는 신장 기능 보호효과가 있다고 보고됨  (2) 당뇨 환자의 경우 혈당을 정기적으로 모니터링하고 저혈당 발생 시 DDI를 고려하여 다른 당뇨약제로 변경해야함  (3) 이뇨제 복용 중이거나 고령이나 취약한 환자에서는 체액 상태를 정기적으로 모니터링  (4) 생식기의 진균감염 재발위험을 높일 수 있으므로 증상과 증후를 모니터링
• 금기: 임신 혹은 임신의 위험 or 모유수유/eGFR< 20 mL/min/1.73m²/저혈압 증상 or 수축기 혈압<95 mmHg 

(국내 심부전 진료지침 2022) 당뇨병 동반유무와 관계없이 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 사망을 감소시키기 위해 나트륨-포도당 공동수송체2 억제제 투여를 권고한다.

 

성분명	dapagliflozin	empagliflozin
상품명	포시가 정 10 MG	자디앙 정 10 MG 자디앙 정 25 MG
성상
효능/효과	1. 제2형 당뇨병 2. 만성 심부전 및 만성 신장병	1. 제2형 당뇨병 2. 만성 심부전
용량	10 mg qd	10 mg qd max 25 mg qd
신장애 시	신장애 - eGFR 45 mL/min/1.73m² 미만 : 혈당조절 개선 목적으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다. - eGFR 25 mL/min/1.73m² 미만 : 만성 심부전 및 만성 신장병 환자에게 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다. - 투석 중인 환자 : 이 약을 투여하지 않는다.	신장애 - eGFR 45 mL/min/1.73m² 미만 : 혈당조절 개선 목적으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다. - eGFR 20 mL/min/1.73m² 미만 : 만성 심부전 및 만성 신장병 환자에게 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다. - 투석 중인 환자 : 이 약을 투여하지 않는다.

 

 

reference:

1) 약물치료학, 제4개정

2) Heidenreich, Paul A., et al. "2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines." Journal of the American College of Cardiology 79.17 (2022): e263-e421.

3) 심부전 국내 진료지침, 2022