심부전 (heart failure): 2차 추가치료 (3) - Ivabradine, digoxin, vericiguat

1차 표준 치료제	2차 추가치료	기타 약물
ACEI/ARB/ARNI BB MRA(spironoloactone, eplerenone) SGLT2 억제제(dapagliflozin, empaglifloxin)	Ivabradine (If chennel 억제; 프로코라란 정) Vericiguat (베리시구앗) Digoxin	Nitrate제제와 hydralazine 이뇨제 -thiazide계 이뇨제 -loop계 이뇨제

ACEI: 안지오텐신 전환효소 억제제

ARB: 안지오텐신 수용체 길항제

ARNI: Angiotensin receptor neprilysin inhibitor (sacubitril + valsartan과 복합제인 엔트레스토 정)

BB: 베타차단제

MRA: mineralocorticodi receptor antagonist; 염류코르티코이드 수용체 길항제, 알도스테론 길항제

 

 

1. Ivabradine

효능/효과

1. 만성 안정형 협심증의 증상적 치료 정상 동리듬(normal sinus rhythm)을 가지고 심박수가 분당 70회 이상인 관상동맥질환 성인환자에서 만성 안정형 협심증의 증상적 치료  -베타차단제를 투여할 수 없거나, 내약성이 좋지 않은 환자 -베타차단제로 적절히 조절되지 않는 환자에서 베타차단제와 병용투여 하는 환자 이 약은 증상이 있는 만성 안정형 협심증 환자에서 심혈관 결과(예, 심근경색증 또는 심혈관 사망)에 대한 유익성을 보이지 않았으므로 오직 만성 안정형 협심증의 증상적 치료에만 사용해야 한다. 2. 만성 심부전  좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 (NYHA Class II-IV) 중 심박수가 분당 75회 이상이고 동리듬을 가진 다음의 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 만성심부전 악화로 인한 입원 위험성 감소  - 베타차단제를 투여할 수 없거나, 내약성이 좋지 않은 환자 - 표준요법(베타차단제 포함) 과 병용투여하는 환자

용법/용량

초회 용량 5 mg bid (75세 이상의 고령자에서는 2.5 mg bid) 이후 맥박수에 따라 용량 조절 max 7.5 mg bid

 

(국내 심부전 진료지침 2022) 좌심실 박출률이 35% 이하이고, 안정시 맥박수가 분당 70회 이상인 동율동의 심부전 환자에서, 베타차단제, ACEI(or ARNI) 및 MRA를 사용함에도 불구하고 심부전 증상이 지속될 경우 심부전으로 인한 입원 및 심혈관계 사망 위험을 줄이기 위해 ivabradine을 사용하는 것은 타당하다.

(국내 심부전 진료지침 2022) 좌심실 박출률이 35% 이하이고, 안정시 맥박수가 분당 70회 이상인 동율동의 심부전 환자에서, 베타차단제를 사용할 수 없는 경우 심부전으로 인한 입원 및 심혈관계 사망 위험을 줄이기 위해 ivabradine을 사용하는 것은 타당하다.

 

1) 약물 기전

동결절의 If channel을 억제하여 동율동 환자에서 맥박수를 낮추는 작용(동율동인 환자에게만 효과적)

심혈관계 다른 채널에는 작용하지 않아 박출률 저하 심부전 환자에서 심근 수축력이나 심장 내 전도에 영향을 미치지 않고 맥박수만 특이적으로 감소시킴

 

2) 가이드라인 변경

2016년 국내 심부전 진료지침과 2016년 ACC/AHA 가이드라인 일부 개정판에서 좌심실 박출률 35% 이하 & 맥박수 70 bpm 이상인 동율동의 심부전 환자에서 BB and ACEI 사용에도 불구하고 심부전 증상이 지속될 경우 ivabradine 사용을 권고

 

 

3) 국내 급여 기준

2019-07-01	Ivabradine 경구제 (품명: 프로코라란정)	고시 제2019-93호(약제)
■ 고시 개정 전체내용 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에 투여한 경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. - 아    래 -   가. 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA Class Ⅱ∼Ⅳ) 중 동리듬(sinus rhythm)을 가지고, 심박수가 분당 75회 이상이며, LVEF가 35% 이하인 환자로서     1) 베타차단제에 금기이거나 내약성이 좋지 않은 환자     2) 베타차단제, ACE 억제제, aldosterone antagonist를 포함한 표준치료에 병용투여하는 환자. 단, 이들 약제를 4주간 사용 후 병용하여야 함.   나. 상기 나머지 조건을 모두 충족하면서 LVEF가 35%를 초과하고 40% 이하인 환자의 경우에는 「선별급여 지정 및 실시 등에 관한 기준」에 따라 본인부담률을 50%로 적용함. ■ 고시 개정 고시번호(시행일자) 고시 제2019-93호(2019.7.1.) ■ 고시 개정 사유 교과서, 임상진료지침, 임상논문, 관련학회 의견 등을 참고하여,  ‘좌심실 박출률(LVEF)’ 기준을 개선하여 ‘35% 초과면서 40% 이하’에 해당하는 환자에 대해 선별급여함.

 

3) Ivabradine 처방 가이드라인

• 적응증: 좌심실 박출률이 35% 이하 & 맥박수 70 bpm 이상인 동율동의 심부전 환자에서 표준 심부전 약물 치료에도 증상이 지속되는 경우
• 금기증: 심인성 쇼크, 급성심근경색증/불안정 협심증, 중증의 저혈압 환자, 심방세동, 중증의 간장애 또는 신장애(CrCl < 15 mL/min), 임부 및 수유부
• 사용 주의: 중증 또는 최근 4주 이내 급성 악화를 경험한 심부전 환자, 심박수 < 5 bpm, 중등도의 간장애 환자, 만성 망막질환, 서맥 악화 위험을 높이는 동반 약제 사용시(ex. digoxin, amiodarone, verapamil, diltiazem)

 

2. Digoxin

• 심부전 환자의 심방세동과 같은 심실 위 부정 빈맥에서 digoxin의 효과는 잘 입증되어 있지만 정상 동리듬(normal sinus rhythym) 환자에서의 역할을 논란이 있음
• 다양한 연구를 통해 digoxin을 사용하지 않는 경우 치료 실패율을 높이며 운동수행력 및 박출계수 악화를 가져오므로 digoxin은 증상적 이점을 분명히 가진다고 보고됨
• 심방세동과 같은 심실위부정빈맥(supraventricular tachyarrhythmia)과 심부전을 갖는 환자에서 심실반응률 조절을 위하여 치료 초기에 고려
• 정상적인 동리듬을 갖는 심부전 환자에서 생존율을 높이지는 않지만 증상 완화와 삶의 질 향상을 위해 사용 👉 (국내 심부전 진료지침 2022) 에서는 정상 동율동 환자에 대하여 심부전으로 인한 재입원을 감소시키는 경향을 보이기는 하지만 사망률을 감소시키지 못하고 심혈관계 사망을 증가시키는 경향을 보이므로 사용을 권고하기에는 근거가 부족하다는 입장!
• 심실위부정빈맥(supraventricular tachyarrhythmia)이 없는 경우, 부하용량은 추천하지 않음 (d/t digoxin은 부하된 이후에도 몇 시간에 걸쳐 점차적으로 효과를 나타낼 수 있는 경한 심장 수축 촉진제)
• 적정 혈중 농도(투여 직전 농도 기준) 0.5-1 ng/mL
• 체내 지방으로 분포되지 않기 때문에 부하용량은 lean body weight을 기준으로 계산
• 분포 기간이 길기 때문에 최대 약물 효과를 내기까지 긴 lag time이 필요
• 분포 기간동안읜 혈중 농도는 치료학적 효과 및 불량 반응과 무관
• digoxin 독성의 징후/증상: 식욕부진, 오심, 구토, 복통, 피곤, 무기력, 심실 부정맥, 심실성 빈맥, 심방 부정맥, 심방 빈맥, 동서맥 등

(국내 심부전 진료지침 2022) 심방세동이 동반된 박출률 감소 심부전 환자에서 베타차단제를 사용해도 맥박조절이 잘 되지 않거나, 베타차단제 사용이 금기인 경우, 맥박 조절을 위해 디곡신 사용이 도움이 될 수 있다.

(국내 심부전 진료지침 2022) 레닌-안지오텐신-알도스테론계 차단제, 베타차단제, 염류코르티코이드 수용체 길항제(알도스테론 길항제) 사용에도 증상이 있는 박출률 감소 심부전 환자에서 재입원율을 낮추기 위해 디곡신을 고려할 수 있다.

 

Digoxin의 약물 상호 작용

조치	약물	기전/효과
digoxin 혈장 농도 모니터링 필요 시 50%까지 감량	amiodarone, dronedaron	p-gp 저해하여 신장 및 신장 이외의 배설 감소 DGX 혈장농도 70-100%까지 증가 가능
	ketoconazole, itraconazole	p-gp 저해하여 신장 및 신장 이외의 배설 감소 DGX 혈장농도 50-100%까지 증가 가능
복용  시 최소 2시간 간격 조절 또는 동시 복용 피함	antacid	digonxin 혈장 농도 생체 내 이용률을 20-35%까지 감소
	cholestyramine	위장에서 digoxin 혈장 농도와 결합하여 생체 내 이용률을 20-35%까지 감소; 장관 순환 감소
	sulfasalazine	20-25% 생체 내 이용률 감소
모니터링, digoxin 혈장 농도 감량	diuretic	저칼륨혈증 및 저마그네숨혈증을 일으켜 DGX 독성을 증가시킬 수 있음
	erythromycin, clarithromycin, tetracycline	위장관 세균총 변화, macrolide에 의한 p-gp 저해로 생체내 이용률과 DGX 혈장 농도 40-100% 증가
	propafenone	신배설 감소, DGX 혈장 농도 30-40%까지 증가
	quinidine	p-gp 저해, DGX 혈장 농도 일반적으로 2배 정도 증가시킴
	spironolactone	신장 및 신장 이외의 배설을 감소 몇몇 digoxin assay 방해하여 DGX 혈장 농도가 증가된 것처럼 보일 수 있음
	verapamil	p-gp 저해하여 신장 및 신장 이외의 배설을 감소: DGX 혈장 농도 70-100% 증가

 

 

 

 

3. Vericiguat(비급여)

• 약물기전: cGMP 생성을 늘리고, NO 민감도를 회복

(국내 심부전 진료지침 2022) ACEI(or ARNI), BB, MRA를 사용하였음에도 불구하고, 심부전 악화를 경험한 좌심실 박출률 45% 미만 심부전 환자에서 심혈관질환으로 인한 사망률 또는 심부전 재입원을 감소시키기 위해 이 약제의 사용은 도움이 될 수 있다.

 

 

reference:

1) 약물치료학, 제4개정

2) Heidenreich, Paul A., et al. "2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines." Journal of the American College of Cardiology 79.17 (2022): e263-e421.

3) 심부전 진료지침 2022