Effect of norepinephrine dosage on mortality in patients with septic shock

초록

고용량 norepinephrine(NE)은 면역 억제 작용을 통해 사망률이 높아진다는 가설이 있음. 본 연구에서 패혈성 쇼크 환자들의 NE 용량과 예후의 상관관계를 평가하는 것을 목적으로 함.

 

이 연구는 패혈증 환자에서 dexmedetomidine에 대한 영향을 알아보고자 했던 DExmedetomidine for Sepsis in Intensive Care Unit Randomized Evaluation (DESIRE) trial과 연계하였다. 112명의 첫 SOFA-C score > 2점 & lacatate > 2 mmol/L인 환자를 대상으로 하였다. 첫 7일 동안 NE 투여 용량에 따라 high dose group(≥ 416 mcg/kg/week; H group, n = 56)과 low dose group(<164 mcg/kg/wk; L group, n=56)으로 나누었다.

primary outcome : 28일 사망률

secondary outcome : ventilator free day, initial 24 h infusion volume, initial 24 to 48h infurion volume, need for RRT

 

두 군 간의 특성은 SOFA-C score과 fibrinogen degradation product level을 제외하고 비슷하였다. 

	H group	L group	p
cumulative incidence of death at 28 days (%, N)	29.7 (15 patients)	29.9 (16 patients)	0.99
median number of 28-day ventilator-free days (days)	16 [0, 22]	20 [0, 25]	< 0.05
initial infusion volume at 0–24 h (mL)	5544 [3985, 8000]	7829 [5689, 10,676]	0.004
Infusion volume at 24–48 h (mL)	2689 [1962, 3916]	3530 [2382, 4612]	0.03

 

사망률에서 NE 용량 차이가 나는 두 군 간의 유의한 차이가 나타나지 않았다.(NE 복용량이 패혈증 쇼크 환자들의 사망률에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다.) 하지만 ventilator free day는 L group이 더 길었다. 이는 고선량의 NE가 폐 기능 장애/심혈관 장애 등을 초래할 수 있기 때문이라고 생각된다. 일반적으로 이러한 조건에서 기계 환기의 지원이 필요하다. 따라서 H group의 ventilator free day가 큰 이유는 불안정한 순환 상태와 고선량 NE라고 생각하였다. 

 

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NE는 패혈증 쇼크에 1차 약물로 고려되지만 단점 역시 존재함

1) immunosuppressive action that causes a poor prognosis

2) especially high mortality rate at doses above 1 mcg/kg/min

 

이를 통해 고용량 NE 사용 시, 패혈증 환자에서 사망률이 증가할 것으로 생각되지만, 여기에는 다른 고려 사항이 존재.

패혈증 치료 시 massive fluid resuscitation ⇛ pulmonary edema & prolonged the number of ventilator day

이번 연구를 통해 NE 용량, 예후, ventilator free day 간의 상관관계를 알아보고자 함.

 

 

방법

Treatment protocol

The treatment protocol for sepsis was based on the Guidelines for the Management of Sepsis. 

- 저관류 예방을 위해 적절한 수액 요법

to maintain 1) a mean arterial pressure of 65 mmHg & 2) central venous pressure of 8–12 mmHg & 3) urinary output of > 0.5 mL/kg/h.

 

결과 

In the H group, use of another vasopressor, such as dobutamine, and total vasopressin dosage within 7 days were significantly higher than those in the L group. Causes of sepsis were lung (n = 29), abdomen (n = 52), and others (n = 31).

 

Catecholamine	H group (n=56)	L group (n=56)	p
Total dopamine dosage (μg/kg)	28,532 (12,321, 43,407)	15,727 (6180, 36,150)	0.15
Total dobutamine dosage (μg/kg)	23,051 (13,931, 35,760)	6191 (3652, 14,796)	0.003
Total vasopressin dosage (IU)	30.2 (12, 54.2)	9.8 (5.1, 15.4)	0.05

 

	H group	L group	p
cumulative incidence of death at 28 days	29.7% (15 patients)	29.9% (16 patients)	0.99

 

 

	H group	L group	p
median number of 28-day ventilator-free days	16 (0, 22)	20 (0, 25)	< 0.05

 

7일 동안 H group과 L group의 NE의 선량은 각 일마다 임상적으로 유의하게 다르다. 특히 H group에서는 2일째에 가장 많은 용량이 투여되었다.

 

토의

- Norepinephrine is the vasoactive agent of first choice for patients with septic shock after adequate volume resuscitation.

- Our results showed that the dosage of norepinephrine did not affect the mortality of patients with septic shock, but the number of VFD was lower in the H group.

⇒ 이는 고선량의 NE와 폐기능 부전과 심혈관계 부전과 연관이 있기 때문이라고 생각됨.

- A previous report showed that a norepinephrine dosage of 1 μg/kg per minute was associated with an ICU death rate of 90% and suggested that a dosage of norepinephrine greater than 1 μg/kg per minute is an independent factor associated with mortality in patients with septic shock

⇒ 이 연구의 문제점은 non-survivor group에서 같은 serursication infusion volume으로 처치받지 못했다는 점.

	survivors	non-survivors
환자수	168	156
Crystalloid fluid	1.0 L (0.0–2.5)	1.0 L (0.0–2.0)
cumulative fluid administration	1.5 L (0.9–3.0)	1.0 L (0.5–2.0)

이를 통해 non-survivors가 충분한 fluid resuscitation 처치를 받지 못했고 이는 사망률에 영향을 끼칠 수 있었다는 것을 반증함

- 우리 연구에서는 초기 24시간과 48시간 동안 각 그룹은 적절한 양의 fluid resuscitation을 받았으며 패혈증 쇼크 환자 치료에 가장 중요한 치료 전략은 초기 fluid resuscitation과 혈압 유지이다. 따라서 적절한 fluid resuscitation을 받는 경우, NE 투여량과 환자의 예후 사이에 관계가 없을 수 있음- 

-In previous in vitro and animal studies, norepinephrine was shown to exert multiple anti-inflammatory actions. 

⇒ Exogenous norepinephrine infused into the portal vein of rats resulted in elevation of serum levels of IL-10 and IL-1 bet.

⇒ Another study showed neutrophils incubated with norepinephrine displayed an immunosuppressive phenotype

- 반면에 NE와 면역억제 간의 상관관계에 대한 임상 시험은 존재하지 않음, 뿐만 아니라 용량과 면역억제 간의 상관관계 역시 밝혀지지 않음.

- 이 연구에서는 패혈성 쇼크 치료제로 NE 뿐만 아니라 다른 vasopressor도 사용되었다.

- We surmise that because of the greater inflammatory action in the H group, the patients did not respond to the epinephrine effect and required the use of vasopressin and another vasopressor to maintain their blood pressure. 

- Several adverse effects of catecholamines were reported previously, such as pulmonary edema, bowel ischemia, immunomodulation, increase cellular energy expenditure, and hyperglycemia

⇒ 하지만 이번 연구에서는 고선량 NE 관련 합병증 없이 안전하게 사용될 수 있다고 생각됨

 

 

reference : 

(1) Yamamura, Hitoshi, et al. "Effect of norepinephrine dosage on mortality in patients with septic shock." Journal of intensive care 6.1 (2018): 1-7.