Beta blocker(베타차단제), class effect, 심장선택성

Class effect

같은 class라면 해당 약제가 class별 특성을 모두 공유할까? 

예를 들어 COX-2 inhibitor의 경우, rofecoxib는 심장마비나 뇌졸중의 위험을 증가시키지만 celecoxib의 경우 그렇지 않음을 알 수 있다.

 

Class별 분류를 통해 그 안의 유사성과 차이점을 구별하기 쉬워 유용한 개념이다. 하지만 class 분류의 기준은 무엇인가?

간단하게 말한다면 주요 약리학적 목표를 위한 약제의 가장 중요한 대표(공통) 속성이라고 할 수 있다. 

 

대표적으로 WHO의 ATC(Anatomical Therapeutic and Chemical) drug classification system이 있다.

 

 

오늘은 BB(beta blocker)의 class effect의 특성에 대해 알아보도록 하자!

 

Atenolol		알말 정
Bisoprolol		콩브럭 정
Carvedilol		딜라트렌정 (SR 캡슐도 있고 용량 다양하게 있음!)
Propranolol		인데놀 정
Nebivolol		네비스톨 정

 

1) Lipophilicity

• more lipophilic 할수록 gut wall과 liver에서 더 큰 대사가 예상됨(first pass metabolism) → 이는 결국 환자 간 변동으로 나타남 & 간경변이나 DDI에 주의
• 심근경색 이후 급사나 심부전시 사망률 감소와 더 연관이 있음 [2]
• 약제 특성상 뇌 투과가 증가되어 수면 장애와 같은 CNS 부작용이 더 예상됨

 

 

<🙋‍♀️🙋‍♀️ 2023.09 추가>

베타차단제의 CNS 부작용?

👉 피로, 수면장애, 불면증, 생생한 꿈과 같은 중추신경부작용이 발생할 수 있음

새로운 문헌에서는 알츠하이머 환자에게 도움이 될 수 있음을 시사했음(동물 실험이었음;)

CNS 부작용은 용량 감소 또는 중단으로 해결될 수 있음

보통 치료 처음 혹은 몇 주 이내 발생

Risk factor: higher starting doses, older patients

 

 

2) Cardioselectivity

• β1 selective(cardioselective) 약제(atenolol, metoprolol)가 non-selective 약제보다 천식이나 말초혈관질환을 가진 환자에게 더 안전할 것으로 예상됨
• 하지만 실제 임상적으로는 선택성의 정도를 통해 이점을 예측할 수 없기 때문에 가능하면 BB 금기인 환자에서 모든 BB(selective & non-selective)를 피하는 것이 좋을 것임 ⇛ 반대 의견 문헌도 나오고 있어서 controversial 함
• 당뇨환자의 경우, non-selective BB는 급성 저혈당 혈증의 말초 증상을 더 많이 mask 하는 경향이 있음 [3]

 

 

 

3) Partial agonist activity

• β 수용체를 점유한 약제가 다른 agonist가 존재할 때 이를 경쟁적으로 억제하면서 스스로 agonist의 효과를 갖는 성질
• partial beta agonist의 정도는 교감신경계의 endogenous tone에 영향을 받음 ex) high endogenous sympathetic tone : blocker로 작용 vs low endogenous sympathetic tone : stimulant로 작용
• Xamoterol : partial agonism(약 45%)로 설계되어 심부전 치료제로써 가치 있을 것으로 예상되었으나 오히려 심부전(NYHA Ⅲ,Ⅳ)을 악화시킴

 

 

 

4) Membrane stabilizing activity

• reduce the rate of rise of the cardiac action potential
• have other electrophysiological effects
• 하지만 이 효과는 매우 높은 농도에서만 발생하며 치료영역의 복용량에서는 관련이 없음

 

 

 

5) Vasodilatation

β1 antagonism or partial agonism with β2 agonism	celiprolol, dilevalol, labetalol, pindolol
β1 antagonism or partial agonism with α antagonism	carvedilol, labetalol
nitric oxide mediated vasodilation	nebivolol
ocular blood vessels by blocking voltage-sensitive calcium channels	betaxolol, carteolol, levobunolol, timolol

 

 

 

 

6) Antioxidant and antiproliferative actions

• 혈관 이완 효과를 가진 BB의 경우 상당한 antioxidant/antiproliferative effect를 가짐.
• Labetalol : in vitro & in vivo의 결과, 중성구의 ROS(reactive oxygen species) 생성을 억제, lipid peroxidation의 위험을 낮춤. human coronary endothelial and smooth muscle의 proliferation 감소
• Carvedilol : 사람 & 동물 cell model에서 ROS의 활성을 억제, 임상 상황에서 lipid peroxidation, oxidative stress 등을 감소시킴. 다른 약제와 비교하였을 때(metoprolol, propranolol 등) endotholin-1 억제 효과가 입증됨. human coronary endothelial and smooth muscle의 proliferation 감소
• Nebivolol : 여러 질환(고혈압, 고지질혈증, 죽상동맥) 모델에서의 ROS 활성을 억제 효과가 입증됨

 

 

 

 

 

reference : 

(1) Aronson, Jeffrey K. "Changing beta-blockers in heart failure: when is a class not a class?." (2008): 387-389.

(2) Hjalmarson, Å. "Cardioprotection with beta-adrenoceptor blockers. Does lipophilicity matter?." Basic research in cardiology 95.1 (2000): I41-I45.

(3) Pedersen, Michala E., and John R. Cockcroft. "The vasodilatory beta-blockers." Current hypertension reports 9.4 (2007): 269-277.