Vancomycin AUC 계산법: Bayesian software vs first order equation

Introduction

2020 vancomycin TDM 가이드라인이 개정됨에 따라 target PK paramter는 AUC:MIC 400-600을 목표로 하여 치료율을 높이고 신독성을 감소시키고자 한다. 가이드라인에서 AUC 추정 방법으로 bayesian 소프트웨어 프로그램 또는 1차 속도 공식(first-order pharmacokinetic equation)을 사용할 수 있다고 명시하고 있지만 현재 이러한 방법을 직접 비교하는 대규모 연구는 없다.

1차 속도 공식을 사용함에 이점은 소프트웨어 구현 비용이 없고 더 적은 가정에 의존한다는 점이다.

Bayesian 소프트웨어 프로그램의 장점은 혈중 농도 샘플링의 부담(1 point level도 가능)을 줄일 수 있다는 점이다.

하지만 아직까지 2020 가이드라인에서는 bayesian 소프트웨어 프로그램 사용 시 2 시점의 농도를 사용할 것을 권장한다.

이번 연구의 목적은 steady state에서 2 시점의 약물 농도를 이용해 1차 속도 공식으로 계산된 AUC24와 1시점 혹은 2 시점의 농도를 이용해 bayesian 프로그램으로 계산된 AUC의 전반적인 일치성과 관련 변동성을 평가하는 것이다.

 

Methods

steady state에서 두 시점의 농도를 가지고 first order equation으로 계산된 vancomycin AUC24와 한 시점 혹은 두 시점의 농도를 가지고 베이지안 소프트웨어 프로그램에서 도출된 vancomycin AUC24를 비교

single-center, retrospective cohort study

978명의 성인 입원 환자를 대상

vancomycin이 최소 72시간 이상 투여되었고 2 시점의 농도가 측정된 환자,

steady state:  96시간 이내 채혈된 값

- peak drawn 2 h following the end of infusion

- trough drawn 30 min prior to the next dose

AUC 계산법

first-order analytic (linear), Bayesian two-concentration, Bayesian one-concentration methods

* InsightRx™ software platform 사용됨

** InsightRx™ software platform에는 다양한 약물 동태 모델이 존재

Goti et al., Thomson et al., Buelga et al., Drusano et al., Neely et al., Rodvold et al., and Carreno et al

+ 각각의 reference는 본문 참조

InsightRx™ 프로그램에 환자 개별 나이, 체중, 키, SCr 데이터를 입력하면 적절한 population based PK model을 추천해줌

중환자가 아닌 경우 Thomson et al. 모델이 이용되었고  Goti et al.는 중환자, Carreno et al. 는 비만 환자를 대상으로 한 PK model이다.

 

<평가 지표들>

• Agreement: mean difference (MD) between Bayesian and linear AUC24 methods
• Variability: the 95% limits of agreement (LOA) based on Bland–Altman plots
• Clinical decision agreement: categorical matching;  the concordance for which linear, Bayesian two-concentration, and Bayesian one-concentration resulted in AUC24 estimations classified as subtherapeutic (AUC24 < 400 mg*h/L), therapeutic (AUC24 400–600 mg*h/L), or supratherapeutic (AUC24 > 600 mg*h/L). & would have influenced clinical decision-making in practice (dose increase, no change, or dose reduction, respectively)

<first order equation>

** linear-log 사다리꼴 방법으로 AUC를 산출하지는 않았음!!!!!!

 

Results

 

The median total daily dose of intravenous vancomycin was 2,500 mg (IQR 2000, 3000),

The median time from first dose to first serum vancomycin concentration was 47.2 hours (IQR 35.7, 58.9)

 

 

(왼쪽) Scatterplot of AUC24 estimations by method.

(오른쪽) Comparison of AUC24 methods by Bland-Altman plotting and clinical decision agreement.

 

Linear and Bayesian two-concentration methods

- correlation was excellent (r = 0.963) & 87.4% clinical decision agreement

- the MD was −11.5 mg*h/L and 95% LOA was −99 to 76.

- 두 방법 사이에 평균적인 일치성은 강했지만, AUC24가 600 mg*h/L를 초과하는 경우 변동성이 증가하는 것을 볼 수 있음

 

Linear and Bayesian one-concentration methods

- Correlation  was moderately high (r = 0.823) but less so than the other comparisons and had the lowest overall clinical decision agreement of only 76.8%.

- the MD was −21.9 mg*h/L and 95% LOA was −197 to 153.

-  AUC24가 600 mg*h/L를 초과할 때 변동성이 증가하는 것을 볼 수 있음.

 

Two-concentration Bayesian versus one-concentration Bayesian

- Correlation was strong (r = 0.931) & 88.5% clinical decision agreement

- the MD was −10.4 mg*h/L, and 95% LOA was −92 to 113.

 

 

Discussion

steady state에서 채혈된 두 가지 농도를 가진 환자에 대한 실제 코호트 연구에서, 평균적으로 세 가지 접근법 사이의 AUC24 추정치의 MD가 전반적으로 낮다는 사실을 발견했다.

linear vs bayesian 2 point level, bayesian 1 point level vs bayesian 2 point level 비교에는 변동성이 허용되지만 linear vs bayesian 1 point level 비교에서는 유의미한 변동성과 낮은 임상적 의사 결정 합의(clinical decision agreement)가 나타났다.

일반적으로 임상적 의사 결정 합의는 AUC24 값이 높을 때 더 낮은 경향을 보였다.

 

베이지안 소프트웨어는 AUC24를 구하기 위해 모집단 약동학 모델링에 의존한다. 

베이지안 추론은 모집단 기반 확률 분포(population-based probability distribution (i.e., the Bayesian prior))와 환자 특이 약동학(patient-specific pharmacokinetics (i.e., the Bayesian posterior)) 사이의 관계를 정량화하기 위해 설계된 수학 방정식이다. 

더 많은 환자 데이터를 입력하고 저장함에 따라 추정된 모집단의 정확도를 향상한다. ; The Bayesian prior is estimated utilizing population kinetics and probability distribution; the adaptive functionality of the software improves the accuracy of estimated population kinetics as more patient-specific data are entered and stored.

First order equation 등의 방법으로 구하는 AUC 방법보다는 전체적인 추정이 가능하게 해 준다. ;This adaptive functionality allows for a holistic, rather than “snapshot”, estimation of pertinent pharmacokinetic parameters.

 

TDM 수행을 위해 1 point level를 얻는 것은 추가 비용 및 환자 편의성 등의 문제를 고려할 때 2 point level 방법보다 대체 방법으로 고려될 수 있다.

하지만 베이지안 가정법이 참이 되기 위한 gold standard 방법은 2 point level로 계산된 AUC24이다.

However, the assumption that one-concentration Bayesian is equivalent to two-concentration Bayesian only remains true if one were to assume that the “gold-standard” for calculation of AUC24 is the Bayesian two-concentration method. 

한 연구결과에서는 IV vancomycin에 대한 베이지안 모델링의 예측 성능을 평가했고 중증 환자 집단에서 bias는 낮았지만 prevision도 낮았다는 사실을 발견했다.

이번 연구 결과도 평균적으로 세 가지 방법이 합리적인 상관관계와 낮은 MD를 유지했지만 특히 AUC24 극단(too low or too high)에서 변동성이 어느 정도 있다는 사실을 유사했다.

 

 

Conclusion

Linear and Bayesian two-concentration methods provided a similar mean AUC24 with high-level agreement and acceptable variability and may be considered comparable to estimate vancomycin AUC24.

Similarly, Bayesian two-concentration and Bayesian one-concentration methods may also be considered comparable.

Overall, Bayesian methods resulted in underestimation of AUC24, when compared to linear calculations, particularly at higher linear AUC24 values. As linear and Bayesian one-concentration methods demonstrated significant variability and lacked high-level agreement, concerns exist surrounding the interchangeability of these methods in clinical practice.

 

 

마무리

베이지안 방법은 결국 모집단과 현재 환자의 데이터를 가지고 AUC24를 빠르고 잘(?) 추정할 수 있도록 도와주는 tool에 불과하다. 또한 vancomycin target PK라고 알려진 AUC/MIC 400-600이라는 범위 역시 therapeutic range로 확률이다. 그 range안에 들어가면 low toxicity로 high efficacy를 얻을 수 있다는 확률이다.

 

TDM 임상 약사로서 첫 번째, 베이지안 프로그램의 한계(특히나 AUC 극단값에서 변동성이 커질 수 있고 낮은 임상 일치가 나타날 수 있다)를 인지하여 프로그램에서 계산된 값이 타당한지 검토할 수 있어야겠다.

두 번째는 therapeutic range는 확률의 범위일 뿐이라는 사실을 인지하고 TDM 컨설팅을 위해서는 환자의 임상 상태(병제 악화, 호전, 신기능의 변화 등)를 면밀히 모니터링하면서 환자 개별 맞춤 dosing 추천이 필요할 것이다.

 

 

 

 

 

reference:

1) Olney, Katie B., et al. "Comparison of Bayesian‐derived and first‐order analytic equations for calculation of vancomycin area under the curve." Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 42.4 (2022): 284-291.