PPI mechanism, 에소메프라졸, 판토프라졸의 약동학적 특징

PPI의 역사

 PPI는 omeprazole을 시작으로 pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole 순으로 출시되었다.

 

PPI chemical structure

공통의 작용기로 benzimidazole과 pyridine을 가지며 서로 조금씩 다른 PK/PD 성질을 가진다.

 

위키피디아

PPI mechanism

Advances in Physiology Education  38.1 (2014): 104-107

proton pump(H+/K+ ATPase)는 위 내강(lumen)의 벽세포(parietal cell)에 존재하며, 특히 소관이라 불리는 canaliculus에 존재한다. 이는 H+를 위 내강 쪽으로 내보내고 K+를 세포 안으로 들여보낸다. 이를 통해 소관은 pH < 1.0을 유지하게 되며, 이 공간의 pH가 낮을수록 이온형의 증가로 PPI(약염기)의 축적을 야기한다. (omeprazole, lansoprazole and pantoprazole pKa ≒ 4 & rabeprazole ≒ 5)

 

축적된 약물, PPI는 prodrug로써, 산에 의해 활성화 되어 proton pump와 disulfide 공유 결합한다. 이때 약물뿐만 아니라 결합하는 proton pump도 활성 상태이여야 한다. 각 PPI마다 결합 부위는 차이가 있으며 공통 결합 부위는 Cys813이다.

 

소관의 산성도는 소관에서의 PPI의 농도(혈중 농도보다 약 100배)와 활성형(cationic thiophilic reagent)으로의 전환에 영향을 미친다.

 

공통적 작용기인 benzimidazole이 양성화(protonation)된 후, thiophilic reagent(active form)으로 전환된다. 이때 PPI 간의 활성화 속도는 차이가 난다. 이는 benzimidazole moiety의 양성화(protonation) 차이로 설명되며, acid stability는 다음과 같다.

 

<Acid Stability of PPI>

pantoprazole > omeprazole > lansoprazole > rabeprazole

 

 

PPI 활성화 메커니즘

 

정리하자면, PPI는 다음 조건하에서 약효를 나타낼 수 있을 것이다.

(1) 산성 조건(canaliculus site)에서 약물의 축적

(2) 약물의 활성형 전환에 필요한 시간

(3) 활성형 proton pump

 

따라서 pump의 활성화 & 그로 인한 소관의 산성화를 만들기 위한 타이밍과 산으로부터 위장관을 보호하기 위해 식사 30분 전에 복용을 권장하는 것이다.

 

PPI onset time

흔히 PPI의 꾸준한 산 분비 억제 능력, 즉 항정 상태(steady state)에 도달하기 위해서는 약 3일 정도가 걸린다. (물론, 투약 첫날에도 2시간2 이내에는 약효가 나타나긴 한다.)

이는 3일 뒤 약효가 나타난다고 이해하기보다는 최적의 약효까지 3일이 걸린다고 이해하면 된다. 다르게 표현하자면 일단 최적의 용량에 도달한다면, 용량 증가에 의한 추가 효과를 기대할 수 없지만, 투여 횟수를 증가시키는 것은 그 효과를 기대해볼 수 있겠다. (Dexlansoprazole의 Delayed form [덱실란트 디알™]에서 그 효과가 증명되었다.)

PPI가 항정 상태에 도달하기 위해 다소 긴 시간이 걸리는 이유는 다음과 같다.

(1) 비교적 짧은 반감기

(2) 억제 가능한 pump수와 새로 합성되는 pump수의 균형

└ 활성화 되어있지 않은 pump는 억제 할 수 없으며, de novo synthesis로 새로 합성됨

 

 

 

PPI Pharmacokinetic & Pharmacodymamic

Stability of PPI binding

흔히 pump enzyme의 반감기가 PPI의 활성 반감기와 밀접한 연관이 있을 것이라 생각되지만, 실제로 동물 실험 등에서 일치되지 않음을 보인다. 이는 벽세포에 존재하는 글루타티온(glutathione)에 의해 disulfide 결합이 환원 분해(reductive cleavage)되기 때문이다. 환원 분해된 결합으로 억제된 pump enzyme은 다시 활성 pump가 된다. 글루타치온의 PPI-Cys 결합 부위의 접근성의 차이로 pump의 복원력의 차이가 관찰된다. 예를 들어 omeprazole과 pantoprazole의 공통 결합 부위인 Cys813에 비해 pantoprazole의 특이 결합 부위인 Cys822에서는 disulfide 결합이 비교적 느린 속도로 분해된다. 이러한 PPI의 결합 안정성은 억제 기간에 영향을 미친다.

 

성분명	결합 부위
Omeprazole	Cys813	Cys892
Pantoprazole	Cys813	Cys822
Lansoprazole	Cys813	Cys321

 

Metabolism of PPI

PPI는 prodrug이며 간에서 빠르게 대사 된다. 이때 간과하기 쉬운 사실은 prodrug라 간대사를 받아 활성형이 되는 것이 아니라 산성 조건하에 활성형이 된다는 점이다. 따라서 위산 분비가 될 때까지 혈중 농도가 높은 상태로 유지되어야 약물의 활성화가 될 것이다. 이때, 혈중 농도는 간 대사 정도에 영향을 받는다. 정리하자면, 간 대사를 통해 PPI 자체가 빠르게 소실되어 버리면 활성형으로 전환될 약물이 감소되므로 그 약효도 감소될 수 있다는 점이다.

PPI는 주로 CYP2C19와 CYP3A4에 의해 대사 된다. CYP2C19의 유전형(genotype)에 따라 omeprazole의 AUC에 상당한 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다. 이때 esomeprazole의 경우, R형-omeprazole과 S형-omeprazole의 CYP2C19 대사 정도 차이를 이용하여 개량 신약이다. 

 

 

 

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of PPI

PPI의 enzyme 결합 정도에 따라 위산 분비 억제 능력에 영향을 준다. 하지만 결합 정도는 in vivo에서 측정하기 어려움으로 이를 대체할 만한 parameter가 필요하다. 아래 그래프에서 알 수 있듯이 혈중 농도(plasma level)는 억제능(inhibitory activity)은 선형 관계가 아니다.

 

 

pylorus-ligated rats + 방사선 표지된 omeprazole 경구 복용(10 mg/kg)

 

 

반면 총용량과 AUC는 억제능과 연관이 있다. 하지만 이 관계는 ED50 복용량과 같은 일정 수준까지만 관찰되며, 그 이상의 투여량에서는 선형적 관계가 나타나지 않았다. 이는 약물의 반감기가 짧고 약물이 enzyme에 제한적으로 노출되기 때문으로 생각된다.

모든 PPI의 반감기는 1시간 남짓이지만, 최대 혈중 농도 도달 시간은 1시간에서부터 5시간으로 제형과 식사 유무에 따라 매우 다양하다. 다음은 각 성분에 따른 약동학적 변숫값을 정리한 표이다.

 

 

 

일반적으로 각 PPI의 효과는 비슷하다고 할 수 있다. 하지만 esomeprazole과 다른 PPI를 비교하는 실험에서는 esomeprazole 40 mg qd가 다른 PPI에 비해 24시간 위 내 pH 중간값이 더 높고, 적어도 12시간 동안 위 내 pH > 4.0 달성하는 환자 수 또한 우수하다는 것을 입증했다.

 

 

reference :

 

(1) Shin, Jai Moo, and Nayoung Kim. "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the proton pump inhibitors." Journal of neurogastroenterology and motility 19.1 (2013): 25.

(2) wikipedia