Haloperidol의 올바른 투여 (2탄): IV 투여는 금기인가?

미국 FDA에서 승인받지는 못했지만 off label로써 정맥 주입 haloperidol(IV haloperidol; IVH)은 delirium &　agitation 관리를 위해 사용되고 있다. 수년간 IVH의 부작용, 특히 QT연장, TdP(Torsades Depointes), extrapyramidal symptoms(추체외로증상), catatonia(긴장증) 등의 가능성에 대한 우려가 있다.

FDA

관련포스팅: https://gimi-drug.tistory.com/49

PRISMA 지침에 따라 PubMed에서 IVH 부작용과 관련된 출판 문헌에 대한 체계적인 검토를 실시했다.

확인된 196개의 원고 중 77개가 포함 기준을 충족했으며 여기에는 34개의 임상시험과 34개의 사례 보고서 또는 시리즈가 포함된다.

* table 2에서 보면 comparator에 IM haloperidol과 IV haloperidol을 direct로 비교한 시험은 없다.

Discussion

Extrapyramidal symptoms, catatonia and neuroleptic malignant syndrome 등은 비교적 드물게 나타난다. 대부분 전향적 연구에서 위약 대비 QT 연장을 많이 유발하지 않았다. TdP의 비율도 IVH 환자에서 낮았다. 다른 항정신병 약물들에 비해 QT 연장이나 TdP 위험이 크다는 명확한 증거는 없다.

1) IVH and EPS

산발적인 사례 보고(sporadic case reports) 외에도 IVH에 따른 EPS에 대한 우려는 3가지 주요 출처에서 비롯된 것으로 생각된다.

(1) 1963년

ref:　Danik, J. J., & Goverdham, M. (1963). Haloperidol in the treatment of 120 psychotic patients. American Journal of Psychiatry, 120(4), 389-391.

120명의 schizophrenia 중 40명에서 10 mg IVH 투여 후 dystonic reaction이 발생하였다고 보고하였으나 이 환자들에 대한 다른 정보는 제공되지 않았으며 이후 IM haloperidol을 투여하여 의미 있는 결론을 도출하기는 어렵다.

(2) 1985년

ref: Magliozzi, J. R., Gillespie, H., Lombrozo, L., & Hollister, L. E. (1985). Mood alteration following oral and intravenous haloperidol and relationship to drug concentration in normal subjects. The Journal of Clinical Pharmacology, 25(4), 285-290.

정신과 질환이 없는 건강한 피험자를 포함한 사전 임상시험에서 12명 중 4명이 IVH를 투여 받고 dystonia, 12명 중 8명이 akathisia를 경험하였다.

(3) 1989년

ref: Fernandez, F., Levy, J. K., & Mansell, P. W. (1990). Management of delirium in terminally ill AIDS patients. The International Journal of Psychiatry in Medicine, 19(2), 165-172.

말기 acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) 환자 38명으 ㄹ대상으로 한 사전 연구에서 17명이 lorazepam과 함께 IVH 10 mg 투여 후 EPS가 나타남을 입증하였다.

위의 3개의 보고서에도 불구하고 최근의 모든 위약 통제 실험(placebo-controlled trials)을 포함한 문헌 평가에서 IVH 투여로 EPS 위험은 낮다고 제안한다.

한 연구에 따르면 EPS는 투여 초기(2시간 이내) 또는 후반(24-48시간)에 나타날 가능성이 가장 높았다. IVH 이후 EPS가 나타났더라도 EPS의 중증도를 평가하여 심각하지 않다면 약물 중단을 해서는 안 된다. 중단 시 agitation 등의 위험을 생각하여 대체 약물의 투여 등을 고려해야 한다. 하지만 비정형 항정신병 약제가IVH보다 EPS의 위험이 높거나 낮다는 명확한 증거는 없다는 점에 주목해야 한다.

2) Catatonia and NMS

엄밀히 분류하면 EPS는 아니지만 도파민 고갈로 인해 나타나는 대표적인 증상으로 neuroleptic malignant syndrome (NMS)와 catatonia가 있다. parenteral neuroleptics운 일반적으로 NMS의 위험 인자로 여겨지며 이를 뒷받침하는 문헌은 IV가 아닌 IM에 전적으로 기초한다. 여기에서 검토한 사례들을 종합하면 보고된 사례 빈도는 IM이나 경구 투여 혹은 다른 parenteral neuroleptics보다 낮지만 IVH에서 나타날 수 있다. 특히 파킨슨 질환과의 연결성을 고려할 때 EPS의 빈도와 유사할 수 있다.

Though not technically EPS, neuroleptic malignant syndrome (NMS) and catatonia are sometimes considered related syndromes based on their representing states of dopamine depletion. Though parenteral neuroleptics are commonly listed as a risk factor for NMS, the literature supporting this is almost based entirely on IM, rather than IV, formulations. Taken together, the cases reviewed here indicate that NMS or catatonia can occur with IVH, though the frequency of reported cases in the literature appears lower than seen with IM or oral formulations of haloperidol, and lower than that seen with most other neuroleptics. Perhaps this is similar to the lower frequency of EPS with IVH, given the connections between catatonia and parkinsonism in particular.

3) IVH, QT prolongation and TdP

2010년 체계적인 검토(ystematic review)에는 IVH 투여에 따른 TdP 54건과 QT 연장 58건이 포함되었지만, 단 한 건의 사망만 보고되었다.

4) To what extent does IVH cause QT prolongation and is it dose-dependent?

검토한 대다수의 연구는 IVH를 사용한 QT 연장을 입증하지 않는다. 그러나 세 개의 보고서는 IVH가 특정 상황에서 QT 연장을 야기할 가능성이 있음을 시사한다.

In the first, 9 of 177 subjects had “marginal QT prolongation,” but the extent of QT prolongation was not defined, and there were no comparisons made to the control group.

In the second, 34 patients treated with flunitrazepam followed by IVH had longer QT by an average of 9 ms compared with those receiving flunitrazepam alone. The change in QT moderately correlated with dose, with 2 patients displaying an increase of >100 ms following a dose of >25 mg.

Finally, a retrospective study found IVH associated with a higher rate of QT prolongation (defined as >470 ms in men and > 480 ms in women) than other antipsychotics (RR = 1.29, 95% CI 1.18, 1.43).

The potential for QT prolongation with IVH to be dose-related is mainly supported by the 2010 systematic review, in which 80% of patients with QT prolongation or TdP received >10 mg IVH.

누적 증거에 의하면 IVH와 QT 연장 및 TdP의 관계는 우려하는 수준만큼 강력하지 않다는 것을 시사한다. 최근 사전 연구에서 일일 최대 20 mg의 선량이 QT 연장과는 관련이 없는 것으로 보인다는 강력한 증거가 있다.

2010년 현재, 수백만 명의 환자가 약을 복용했음에도 불구하고 100건 미만의 TdP 사례가 보고되었다.

현재까지 QT 연장이 선량 의존적인지 여부를 확실히 입증하기 위해 IVH를 사용한 철저한 QT 연구가 수행되지 않았다.

ziprasidone에 비해 IVH가 QT 연장이 적은 것을 제외하고는 IVH와 다른 항정신병 약물들을 비교하는 prospective head-to-head studies는 전혀 이루어지지 않았으며, 다양한 형태(IV vs PO vs IM)의 할로페리돌을 비교하는 연구는 없었다.

• Risk factors include age > 65 years, female sex, cardiac disease, uncorrected electrolyte abnormalities and other QT-prolonging medications

QTc 평가 시 교정식:

Finally, it is imperative that an accurate QTc be derived through the use of a linear correction formula. The American Heart Association recommends always using a linear correction formula, and evidence comparing various correction formulas suggests that the use of a linear formula is more accurate and results in fewer medication restrictions. We recommend using the Framingham formula (QT Fra = QT + 0.154 (1 − RR)) or, for the purposes of deriving a faster estimate, the Hodges formula (QT H = QT + 1.75 (HR-60)). Evidence suggests that a QT Fra > 480 ms or an uncorrected QT >436 ms may be a better predictor of TdP than QT B in patients treated with IVH.

Conclusions

이용 가능한 문헌에 기초하여 해당 문헌에서는 IVH를 처방하는 임상의에 대한 수정된 증거 기반 모니터링 권고사항을 제공한다. Specifically, we recommend electrocardiogram monitoring only when using doses >5 mg of IVH and telemetry only for high-risk patients receiving cumulative doses of at least 100 mg or with accurately corrected QTc >500 ms.

reference:

1)　Administration, U.S.F.a.D : Information for healthcare professionals: Haloperidol. September 2007 [cited 2020 June 10]; Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/015923s082,018701s057lbl.pdf

2) Beach, S. R., Gross, A. F., Hartney, K. E., Taylor, J. B., & Rundell, J. R. (2020). Intravenous haloperidol: A systematic review of side effects and recommendations for clinical use. General hospital psychiatry.