타시그나, Nilotinib , off label, 파킨슨 병, Parkinson Disease

Is the use of nilotinib hydrochloride, a drug approved for use in leukemia, safe and effective in patients with Parkinson disease?

 

 

Nilotinib: 항암제

 

 

 

국내 허가사항

1. 새로 진단된 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CML) 성인 환자의 치료.이 약의 유효성은 주요 분자학적, 세포유전학적 반응률을 근거로 하고 있다.
2. 이매티닙을 포함하는 선행 요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 또는 가속기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CML) 성인 환자의 치료.
   이 약의 유효성은 세포유전학적, 혈액학적 반응률을 근거로 하고 있다.
3. 새로 진단된 만 2세 이상의 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CML) 소아 환자 및 이매티닙을 포함하는 선행 요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CML) 소아 환자의 치료.

 

용법 용량

1. 새로 진단된 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CML) 성인 환자의 치료 : 1일 2회, 1회 300mg
2. 이매티닙을 포함하는 선행 요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 또는 가속기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CML) 성인 환자의 치료 : 1일 2회, 1회 400mg
3. 새로 진단된 만 2세 이상의 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CML) 소아 환자 및 이매티닙을 포함하는 선행 요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CML) 소아 환자의 치료
   : 소아 환자의 용량은 체표면적(BSA, mg/m²)에 근거하여 개인별로 계산

 

병용 금기(DUR)

• Asunaprevir
• Domperidone

 

이상반응으로 인한 용량 조정

 

1) QT 간격 연장 :

QT 간격 연장에 따른 용량 조정

QTc 간격 >480 msec

1. 이 약의 투여를 중단하고, 혈중 칼륨 수치와 마그네슘 수치를 측정하여 정상하한치보다 낮을 경우 정상치 범위에 들도록 치료하여야 한다. 병용투여약물을 모니터한다.(QT 연장 risk가 있는 약물 감시) 2. 측정된 QTcF가 450 msec 미만이고 기저치와의 차이가 20 msec 이내로 돌아오면 2주안에 이전 용량으로 재개한다. 3. 2주 후에도 QTcF가 450 msec와 480 msec 사이면 성인 환자의 경우 1일 1회 400mg, 소아 환자의 경우 1일 1회 230 mg/m²으로 용량 감량을 고려해야 한다. 4. 용량 감량 후에도 측정된 QTcF가 480 msec를 초과하면 이 약을 중단한다. 5. 용량 조정이 있으면 조정 후 7일 후 ECG를 반복 측정한다.

 

2) 호중구감소증 및 혈소판 감소증에 따른 용량 조정

성인환자 : ANC <1 × 10⁹/L 및/또는 혈소판 수 <50 × 10⁹/L	1. 이 약의 투여를 중단하고, 혈구 수치를 모니터한다. 2. ANC >1 × 10⁹/L 및/또는 혈소판 수 >50 × 10⁹/L로 2주 안에 회복되면, 이전 투여량으로 치료를 재개한다. 3. 혈구 수가 낮은 상태로 계속될 경우, 1일 1회 400mg으로 용량 감량을 고려해야 한다.
소아환자 : ANC <1 × 10⁹/L 및/또는 혈소판 수 <50 × 10⁹/L	1. 이 약의 투여를 중단하고, 혈구 수치를 모니터한다. 2. ANC >1.5 × 109⁹/L 및/또는 혈소판 수 >75 × 10⁹/L로 2주 안에 회복되면, 이전 투여량으로 치료를 재개한다. 3. 혈구 수가 낮은 상태로 계속될 경우, 1일 1회 230mg/m²으로 용량 감량을 고려해야 한다. 4. 용량 감량 후에도 호중구 및 혈소판 수치가 낮을 경우, 이 약의 중단을 고려해야 한다.

 

3) 혈청 lipase 상승

• 혈청 리파아제 수치가 3-4등급으로 상승
• 성인: 1일 1회 400 mg 용량 감량 또는 투약 중단
• 소아: 정상 수치로 회복될 때까지 투여 중단, 일반 용량 사용하였던 소아의 경우 감량된 용량으로 시작, 감량된 용량을 사용하였던 소아의 경우 투여 중단
• 1개월마다 혹은 임상적 징후가 있을 때마다 검사 권장

* 정상 수치 = 혈청 리파아제 수치가 1등급 이하

 

 

4) 혈청 bilirubin, AST/ALT 상승

• 성인 빌리루빈 수치가 3-4등급으로 상승
• 소아 환자에서 2등급 이상의 빌리루빈 수치 상승 또는 3등급 이상의 간 트랜스아미나제 상승
• 성인: 1일 1회 400 mg 용량 감량 또는 투약 중단
• 소아: 정상 수치로 회복될 때까지 투여 중단, 일반 용량 사용하였던 소아의 경우 감량된 용량으로 시작, 감량된 용량을 사용하였던 소아의 경우 회복된 상태가 28일 지속될 때까지 약을 중단
• 1개월마다 혹은 임상적 징후가 있을 때마다 검사 권장

* 정상 수치 = 각 수치가 1등급 이하

 

신기능/간기능에 따른 용량 조절

1) 신장애 환자: 닐로티닙과 그 대사체는 신장으로 배설되지 않으므로 신장애 환자에서 전체 체내 청소율의 감소는 예상됨

 

2) 간장애 환자

* 중증도는 Child pugh class

신장애 환자	새로 진단된 만성기 Ph+CML  300 mg bid	경증 중증도 중증	초기 200 mg bid 내약성에 따라 300 mg bid 증량 고려
간장애 환자	저항성 또는 불내약성을 보이는 만성기 또는 가속기의 Ph+CML  400 mg bid	경증 중증도	초기 300 mg bid 내약성에 따라 400 mg bid 증량 고려
		중증	초기 200 mg bid 내약성에 따라 순차적으로 300 ⇨ 400 mg bid 증량 고려

 

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Nilotinib & Parkinson Disease

 

JAMA neurology 77.3 (2020): 309-317. NCT02954978

 

파킨슨병

파킨슨병은 뇌간의 중앙에 존재하는 뇌흑질의 도파민계 신경이 파괴됨으로써 움직임에 장애가 나타나는 질환을 말합니다. 도파민은 뇌의 기저핵에 작용하여 우리가 원하는 대로 몸을 정교하게 움직일 수 있도록 하는 중요한 신경전달계 물질입니다.

 

파킨슨병의 증상은 뇌흑질 치밀부의 도파민계 신경이 60~80% 정도 소실된 후에 명확하게 나타납니다. 병리 검사를 시행하면 뇌와 말초신경의 여러 부위에 발병성 알파시누클레인 단백질(α-synuclein)이 침착되어 생긴 루이소체를 확인할 수 있습니다. 파킨슨병은 알츠하이머병 다음으로 흔한 퇴행성 뇌 질환입니다. 60세 이상에서 1%의 유병률을 보입니다. 나이가 들수록 발병률이 증가합니다.

ref: 서울 아산병원

 

여러 동물 모델(neurodegeneration)) 연구에서 nilotinib 저용량이 뇌의 α-synuclein과 tau를 감소시킴을 보였다. 또한 이전의 연구에서 nilotinib이 도파민 대사를 증가시키고 파킨슨 환자에서 운동과 비-운동 증상을 호전시켰다.

 

이번 연구에서는 중증 파킨슨 환자에서 nilotinib 사용의 안전성, 내약성, 약동학적 평가를 목표로 한다. 2차 목표는 도파민 대사산물인 homovanillic acid (HVA) & 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC)을 포함한 뇌척수액의 바이오 마커 및 α-synuclein과 tau에 대한 효과를 평가하였다. 또한 파킨슨 환자의 기저치, 6, 12, 15개월 때의 운동 및 비운동 증상을 평가하였다.

 

Design, Setting, and Participants

This was a single-center, phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial with 300 patients approached in clinic; of these, 200 declined to participate, 100 were screened, 25 were excluded, and 75 were randomized 1:1:1 into placebo; 각각 25명씩

👉 결론적으로 300명 중 225명이 제외되어 총 75명을 환자를 대상으로 무작위화가 진행되었다.

* 이 중 25명은 제외 기준인 QTc 연장으로 제외되었다 

 

Nilotinib, 150-mg; or nilotinib, 300-mg groups. Recruitment started on May 17, 2017, and ended April 28, 2018, and follow-up ended August 10, 2019. Parkinson disease was confirmed according to the UK Brain Bank diagnostic criteria and symptoms were stabilized with use of optimal levodopa and/or dopamine agonists and other medications used in Parkinson disease.

 

<파킨슨병의 중증도 평가 지표>

with Hoehn and Yahr stage 2.5-3.0 (range indicating moderate severity), Montreal Cognitive Assessment score 22 or higher (mild cognitive impairment), and Movement Disorders Society–Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS)-III motor score 20 to 40 (moderate severity per clinician-scored monitored motor evaluation). Other parts of the MDS-UPDRS were used in evaluation of secondary outcomes (I: evaluation of mentation, behavior, and mood; II: self-evaluation of the activities of daily life, including speech, swallowing, handwriting, dressing, hygiene, salivating, turning in bed, walking, and cutting food; IV: complications of therapy).

 

 

✔ 아시아인의 비율은 매우 낮음

 

Interventions

Nilotinib vs placebo, administered orally once daily for 12 months followed by a 3-month washout period.

각 해당하는 용량을 1일 1회(qd)로 투여, 12개월 간 투여 후 3개월은 경과 관찰

 

Main Outcomes and Measures

It was hypothesized that nilotinib is safe and can be detected in the cerebrospinal fluid, where it alters exploratory biomarkers via inhibition of Abelson tyrosine kinase and potentially improves clinical outcomes.

👉 Nilotinib이 뇌의 독성 물질 제거에 도움을 줄 것이라 가정

 

Results 

Doses of 150 or 300 mg of nilotinib were reasonably safe, although more serious adverse events were detected in the nilotinib (150 mg: 6 [24%]; 300 mg: 12 [48%]) vs placebo (4 [16%]) groups.

 

 

도파민 대사체는 증가돼야 favor outcome:

The 150-mg nilotinib group showed an increase in cerebrospinal fluid levels of the dopamine metabolites homovanillic acid (159.80nM; 90% CI, 7.04-312.60nM; P = .04) and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (4.87nM; 90% CI, 1.51-8.23nM; P = .01), and the 300-mg nilotinib group showed an increase in 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (7.52nM; 90% CI, 2.35-12.69nM; P = .01). 

 

α-synuclein과 tau 수치는 감소돼야 favor outcome:

The nilotinib 150-mg but not the nilotinib 300-mg group demonstrated a reduction of α-synuclein oligomers (−0.04 pg/mL; 90% CI, −0.08 to 0.01 pg/mL; P = .03). A significant reduction of hyperphosphorylated tau levels was seen in the nilotinib 150-mg (−10.04 pg/mL; 90% CI, −17.41 to −2.67 pg/mL; P = .01) and nilotinib 300-mg (−12.05 pg/mL; 90% CI, −19.21 to −4.90 pg/mL; P = .01) groups.

 

UPDRS의 점수가 클수록 중증도임을 의미:

 

 

❗ UPDRS의 점수가 클수록 중증도임을 의미

 

 

Total MDS-UPDRS I-III and MDS-UPDRS I-IV scores were changed by 2.47 and 2.13 points between baseline and 12 months in the placebo group, but the nilotinib groups did not change.

 

There were no statistically significant differences in the results of the Timed Up and Go test (assessment of risk of falling in PD) in the placebo and nilotinib 150-mg groups. however, the nilotinib 300-mg group performed significantly worse between baseline and 12 months (2.76 seconds; 95% CI, 0.73-4.79 seconds) and 15 months (2.53 seconds; 95% CI, 0.43-4.62 seconds).

👉 300 mg군에서 일상생활 활동의 악화가 관측되었음

 

Discussion

1) 부작용

Nilotinib 사용에 있어서 가장 큰 문제는 바로 safety 측면이다. 항암제인 nilotinib은 앞서 소개하였듯이 많은 부작용을 야기한다. ex. QTc 연장(저칼륨혈증, 저마그네슘혈증), 골수 억제, 췌장 효소 증가 등

전반적으로 nilotinib 군에서 총 약물 유해반응의 수는 증가되었지만 심혈관계 부작용, 낙상 횟수는 두 군에서 비슷하였다. 특히나 흔히 발생한 부작용은 낙상, 골절, 요로감염, 피부 질환, 폐렴 등으로 약물과 무관한 파킨슨병 질환 자체의 문제일 가능성이 높다.

 

Nilotinib의 FDA black-box warning인 돌연사, QTc연장, 심근경색 등은 이번 연구에서 관측되지 않았다.(환자수가 너무 적었기 때문일 수도 있다.)

Abelson(Abl) 억제는 심혈관계/조혈계(myelosuppression) 질환을 야기할 수 있지만 이번 연구에서 저용량 nilotinib(≤300 mg once daily)으로 인한 혈장 nilotinib 농도로는 Abl 억제를 유도하지는 않음을 보여주었다. 따라서 저용량의 nilotinib을 파킨슨 환자에게 보다 안전하게 사용할 수 있었다.

📌 Larger and long-term studies are needed to further confirm nilotinib safety in PD.

 

2) CSF nilotinib pharmacokinetic data 

CSF에서의 nilotinib의 약동학적 데이터는 12개월 시점에서 CSF에서의 nilotinib 농도는 용량 의존적인 모습(dose-dependent manner)을 보였다. CSF/plasma 비율은 <1 %로 기저 시점에서 같은 참가자를 대상으로 한 단회 투여 분석과 같은 값이었다. 하지만 단회 투여 분석에서는 CSF에서 선량에 상관없는 농도가 관측되었고 이는 12개월 시점에서 분석했을 때보다 under-esposed 된 값이었다.

 

3) 도파민 대사체(HVA, DOPAC)

도파민 대사체에 끼치는 영향은 단회 투여 분석과 같은 결과를 보였다. 더 저용량에서 도파민 대사체가 유의하게 증가되었다.(150-200 mg vs 300-400 mg)

2 종류의 도파민 대사체 조사하였을 때 150 mg 군에서 HVA, DOPAC가 증가되었고, 300 mg 군에서 DOPAC가 증가된 것으로 미루어보아 용량에 따라 차등적으로 도파민 대사체에 영향을 주는 것으로 예상할 수 있다.

 

* 혈장 HVA 농도에 뇌가 약 10-15% 영향을 끼치고 대부분은 도파민의 장내 대사가 큰 영향을 끼침 

 

4) α-synuclein & p-tau

파킨슨 환자에서 뇌척수액에서의 oligomeric α-synuclein은 증가되고 total α-synuclein은 감소된다. 12개월 시점의 CSF total α-synuclein은 변화가 없었지만 oligomeric α-synuclein은 150 mg 군에서는 유의하게 감소되었고 300 mg 군에서는 그렇지 않았다. 이전 animal models of α-synucleinopathies에서도 고용량(10 mg/kg)에 비해 저용량(1 mg/kg)군에서 α-synuclein가 더 감소한 것으로 나타났다. α-synuclein oligomers의 감소는 도파민성 뉴런의 활성도를 호전시킨다.

 

CSF p-tau 수치는 두 용량 군에서 모두 유의한 감소가 관측되었다.

 

5) motor and nonmotor outcome

치료군과 대조군에서 운동 및 비운동 결과는 유의한 차이를 보이지 않았다. 이는 환자수 부족 등의 이유로 생각된다. (The study was underpowered for this analysis, so it is impossible to know if the lack of a difference relates to sample size, lack of efficiency, or another factor.)

 

MDS-UPDRS scores에서 치료군과 대조군에서 임상적 악화가 관측되지 않았지만 300 mg군에서 Montreal Cognitive Assessment score의 1-1.5점의 변화가 관측되었다. 파킨슨 환자에서 이런 변화는 임상적으로 유의한 수치는 아닐 수 있다. ; patients with PD with an average Montreal Cognitive Assessment score greater than 26/30, indicating mild cognitive impairment.

 

The MDS-UPDRS-II scores worsened in the nilotinib 300-mg and placebo groups between baseline and 12 and 15 months, respectively, but not in the nilotinib 150-mg group.

 

The MDS-UPDRS-III motor score was significantly different (−2.82 points) between baseline and 15 months in the nilotinib 150-mg group.

 

 

 

 

 

Taken together, the results of these exploratory clinical outcomes will guide the development of phase 3 studies. 👉 이 연구는 phase 2로 phase 3을 통해 더 효능을 증명할 필요가 있다. 하지만 phase 3을 시행하기 전에 더 많은 연구가 필요하다.

 

 

Movement Disorders 36.3 (2021): 740-749.

 

✔ 앞선 연구의 후속 연구: 연구기간인 15개월 후 연장 연구에서 치료를 계속하거나 시작할 수 있는 선택권이 있었다. 총 63명의 환자가 장기 연구에 참여하였으며 두 가지 용량 중 한 가지 용량으로 무작위화되어 12개월 동안 추가 치료를 받았다.

 

결과 :

Nilotinib was safe and tolerated, and no adverse effects seemed to be related to the drug, and no differences in adverse events were observed between groups.

partial and total Unified Parkinson's Disease Scale (UPDRS) 점수 체계를 이용하여 300 mg 군에서 기저치와 27개월 시점 비교 시 상당히 안정적인 결과를 보였다.(remarkably stable)

반면 150 mg 군에서는 partial or the sum of UPDRS Parts I and II 점수에서 상당히 감소되었다.

UPDRS Part III (on levodopa) and total UPDRS Parts I to III에서는 두 용량군간의 유의한 차이가 없었다.

Quality of life using the Parkinson's Disease Questionnaire에서는 150 mg군에서 15-27개월 사이 300 mg군에 비해 유의하게 감소되었다.

 

Graphs represent Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) (A) Part I (cognition and mentation), (B) Part II (activities of daily living), (C) Part III (motor symptoms), (D) Part IV, (E) sum of Parts I + II, (F) sum of Parts II + III, and (G) total Parts I to III; (H) Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ)-39; and (I) Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Mixed: participants received either placebo, 150 mg, or 300 mg nilotinib in the double-blinded phase (15 M) versus drug in open-label extension (12 m). [Color figure can be viewed at wileyonlinelibrary.com]

❗ UPDRS의 점수가 클수록 중증도임을 의미

 

Newer extension trial data found that a worsening in motor and non-motor aspects of daily living — as measured by the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) I-II — stopped in people given Tasigna at 300 mg after about 15 months of treatment, and these scores remained stable or improved somewhat through to 27 months and study end. In contrast, these scores continued to worsen in patients on the lower, 150 mg dose.

 

Investigators did not observe a statistically significant difference in UPDRS-III scores — assessing motor symptoms — between these dose groups during “on” periods with levodopa. There also was no significant difference in total UPDRS I-III scores.

 

 

 

결론 :

The exploratory clinical data will inform an adequately powered larger study to evaluate the efficacy of nilotinib 300 mg in Parkinson's disease. 

 

 

 

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📌 파킨슨병에서 타시그나(nilotinib) 치료 시 모티리움-엠(domperidone) 병용 시 QTc 연장에 주의! ; DUR 금기

 

 

reference:

1) Pagan, Fernando L., et al. "Nilotinib effects on safety, tolerability, and potential biomarkers in Parkinson disease: a phase 2 randomized clinical trial." JAMA neurology 77.3 (2020): 309-317.

2) 약학정보원

3) Pagan, Fernando L., et al. "Long‐Term Safety and Clinical Effects of Nilotinib in Parkinson's Disease." Movement Disorders 36.3 (2021): 740-749.