Sedative/analgesic agent compatibility: 적합성, Y site compatibility

약물은 투여 당시에는 각각의 line에서 시작되지만 내부 hole 수보다 더 많은 약제가 투여된다면 결과적으로는 약제의 compatibility에 근거하여 다양한 약물이 하나의 hole에서 만나게 된다. 각 병원 혹은 병동마다 지침이 다르겠지만 흔히 sedative/analgesic agent를 하나의 hole을 공유하게 된다.

https://gimi-drug.tistory.com/m/337

약물 적합성(compatibility) 확인을 위한 IV infusion set 구성, peripheral line과 central line의 차이, Lumen cathet

ICU에서 흔히 사용되는 sedative/analgesic agent 간의간의 compatibility를 확인해보자!

Sedative/analgesic agent 간의 compatibility

Compatibility	Propofol	Dexmedetomidine	Remifentanyl	Ketamine	Midazolam
Propofol	/	C	U	C	U
Dexmedetomidine	C	/	C	N/A	C
Remifentanyl	U	C	/	N/A	C
Ketamine	C	N/A	N/A	/	C
Midazolam	U	C	C	C	/

ref : lexicomp, Trissel's™ 2 Clinical Pharmaceutics Database

Propofol과 타 약제간 compatibility

유럽 병원 약사회지(European journal of hospital pharmacy)에 propofol과 흔히 사용되는 진통/진정제와의 물리화학적 적합성에 대한 논문을 참고하였다.

정맥 투여 약물의 비적합성은 특히 중환자실에서 빈번하게 나타나는 문제이다. 중환자의 특성 상 대부분의 약물이 정맥 내 주입으로 이루어진다. 또한 진통제, 진정제 역사 중환자에서 흔히 사용되는 약물이며 대부분 병용 투여된다. multi-lumen을 가진 정맥 카테터의 동일한 hole을 경유 시 안정성 문제는 매우 중요한 요인이다.

Propofol은 ICU에서 사용되는 진정제이며 높은 친유성 성질로 emulsion 제형으로 제조된다.

제조업체의 권고사항으로는 [이 약이 전기 의약품 주입펌프로 정맥 주입된다면 적합한 호환성이 보장되어야 한다.]라고 명시하고 있다.

같이 투여되는 약제로 인해 약물 침전, 변색, 유화 손상, 사람 눈에는 판별이 불가능한 fat globule sizes 증가 현상 등이 발생할 수 있다. 5 µm 초과하는 fat globule sizes로 인해 카테터 폐색(catheter occlusion), 약물 효과 상실, 고중성지방혈증, 산화적 스트레스, fat overload syndrome 등이 발생할 수 있다.

propofol의 적합성 관련 문헌은 적고 제한적이며 결과 역시 모순적이다. 게다가 거의 2가지 약물 조합으로만 분석되었고 비교 가능한 다른 조건에서 시행되지 않았으며 육안 이외의 비적합성, 불안정성은 검사 되지 않았다. (The data were not generated under comparable conditions and left the non-visible incompatibilities and instabilities unexamined.)

emulsion 안정성이 중요한 요인이라는 점을 고려하여 특별한 분석 방법이 적용되어야 한다.

본 연구의 목적은 중환자실에서 약물 안전을 최적화하기 위해 propofol(농도: 20 mg/mL)과 함께 사용되는 진통/진정제와의 물리적 화학적 호환성과 emulsion의 안정성의 근거를 위함이다.

목적:

The purpose of this study was the determination of the physicochemical compatibility and emulsion stability of propofol with other sedatives and analgesics (clonidine hydrochloride, dexmedetomidine, 4-hydroxybutyric acid, (S)-ketamine, lormetazepam, midazolam hydrochloride, piritramide, remifentanil hydrochloride and sufentanil citrate) that are frequently administered together intravenously.

방법:

• propofol + drugs (차광/실온)을 혼합 50 mL 주사기에 propofol을 포함한 2가지 약물 혼합물을 0:1, 1:1, 1:10 비율로 조제, flow rate variation 시행
• 7일에 걸쳐 10번의 시료 채취 시행
• 물리적 안정성 : 육안/microscopical inspection
• 화학적 안정성 : pH, zeta potential, globule size distribution, HPLC(high-performance liquid chromatography), MS(mass spectrometry)

결론:

4-Hydroxybutyric acid, midazolam hydrochloride, piritramide and remifentanil hydrochloride are physically incompatible when mixed with propofol. The reason for this is the development of an increased fraction of oil droplets >5 µm leading to a higher risk of emboli. Moreover, propofol is chemically incompatible with remifentanil. The sorption of propofol to the rubber stopper of the syringe was another detectable incompatibility.

Remifentanil과 propofol의 혼합 시 remifentanil의 양에 따라 pH가 변화함. 변화하는 pH에 따라 propofol와의 compatilibity가 달라짐

Although the propofol-remifentanil mixture (ratio 10:1 (v/v)) showed no pH shift indicating no potential incompatibility, the mixture had a more alkaline milieu in comparison to the single-drug solution of remifentanil, explaining the hydrolysis of the ester group and hence the decomposition of remifentanil.

The combination of propofol and remifentanil at a ratio of 10:1 (v/v) was the only chemically incompatible mixture. A previous study analysed the mixture of propofol (10 mg/mL) with remifentanil hydrochloride (5 µg/mL) in polypropylene syringes and polyvinylchloride bags, revealing a general instability of remifentanil caused by a presumed hydrolysis of the ester group of remifentanil at pH 7–7.5.

We were able to prove this pH-dependent hypothetical decomposition of remifentanil in our sample (pH=6.80) by using a mass spectrometric analysis after 24 hours, which showed the ß-elimination product as a minor degradation product beside the monocarboxylic acid as the major degradation product. As a result, remifentanil should not be mixed with any neutral to alkaline drug solution.

This study showed that propofol injectable emulsion (Propofol-Lipuro 20 mg/mL) is physically incompatible when mixed with 4-hydroxybutyric acid, midazolam, piritramide and remifentanil and chemically incompatible with remifentanil due to a pH-dependent decomposition.

Even though no incompatibilities could be detected in the three-drug mixtures of propofol with remifentanil and midazolam, of propofol with sufentanil and midazolam, of propofol with sufentanil and piritramide and in the four-drug combinations of propofol with sufentanil, midazolam and lormetazepam, they should not be administered simultaneously out of safety reasons. 📌세 가지 이상의 약제 혼합에 대한 안정성 자료가 있다고 하더라도 1:1:1 부피 비율만의 실험 데이터이기 때문에 임상에 적용 시 주의해야 한다.

The sorption of propofol to the rubber material of the used syringes was a further incompatibility that one should be aware of. In case the patient receives a subpotent medication, a dosage adjustment may be required.

In this investigation, it could also be demonstrated that the analysed propofol injectable emulsion is physicochemically compatible with clonidine, dexmedetomidine, (S)-ketamine, lormetazepam and sufentanil. Even in the multiple-drug mixture with sufentanil and clonidine as well as in combination with sufentanil and dexmedetomidine, propofol is physicochemically compatible, making a combined infusion through the same intravenous line possible.

As a result of this study, the drug treatment safety of critically ill patients in a cardiovascular ICU could be optimised.

👉 Propofol should not be administered with 4-hydroxybutyric acid, remifentanil hydrochloride, midazolam hydrochloride and piritramide through the same intravenous line.

Based on the risk of sorption to the rubber material, propofol should be used with caution.

A drug loss might occur that leads to an underdosing of the patient requiring a dose adjustment to avoid any adverse consequences. As a result of this study, the drug safety in intensive care units could be optimised.

reference:

1) lexicomp

2) Gersonde, F., Eisend, S., Haake, N., & Kunze, T. (2017). Physicochemical compatibility and emulsion stability of propofol with commonly used analgesics and sedatives in an intensive care unit. European Journal of Hospital Pharmacy, 24(5), 293-303.