Vancomycin TDM, software program, Bayesian method

😁오늘 시간에는 "그래, Vancomycin guideline 2020 update로 target parameter가 AUC로 바뀌었는데 그래서 어떻게 AUC에 대해 구할 것인데?!"에 대한 고찰을 해보자!

 

이번 논문에서 소개하고 있는 program은 총 5가지이다.

1. Adult and Pediatric Kinetics [APK]
2. Best-Dose
3. DoseMe
4. InsightRx
5. Precise PK

plus) 1차 속도상수 계산식으로 구한 AUC를 포함하였다.

 

**TMI : 이 중 Bestdose, DoseMe, insightRx에 연락을 해보았지만 정식 버전을 받은 것 없으며 현재는 Bestdose 데모 버전을 사용 중에 있다. 추가로 Bestdose는 더 이상 프로그램 update를 하지 않는다고 한다. 하지만 웹 버전은 운영한다고 하던데 그것에 대해 관심 있다고 메일을 보내보았지만 답변이 없었다... 

insightRx의 경우, 유럽/미극 외 나라에서 판매는 불가하고 연구 목적으로 사용한다면 프로그램을 사용할 수 있다는 답변을 받았다.

DoseMe는 zoom인가 실시간 만남을 하자하였지만 우리네 시간과 그쪽 시간을 맞출 수 없어 fail 했다...

 

각설하고 프로그램에 대해 알아보자!

 

이 study에서는 19명의 성인을 대상으로 3번 이상 연속으로 투여한 뒤(=일종의 steady state 도달을 염두함) at the end of the infusion, at 60, 120, 300 min sampling 하였다.

이때 PK 분석은 staedy state 도달했을 때, non-compartmental intermittent itravenous infusion model을 사용하였다. AUC는 linear-log trapezoidal rule을 이용하여 계산하였다.

 

AUC,ref = sampling full data를 통해 linear-log trapezoidal rule을 이용하여 구한 AUC. Bayesian program을 통해 얻은 AUC와 비교할 값.(일종의 control group이라고 생각하면 됨)

AUC,t = trough only를 통해 얻은 AUC 값

AUC,5h = post-infusion 5hr 값을 통해 얻은 AUC 값

AUC,1h,t = trough & post-infusion 1hr 두 값을 통해 얻은 AUC 값

AUC,2h,t = trough & post-infusion 2hr 두 값을 통해 얻은 AUC 값

AUC,next,t = trough & next(=trough 채혈하기 평균 2.8hr 이전에 한 번 측정한 값) 두 값을 통해 얻은 AUC 값

 

a : APK의 경우 1개 이상의 VCM sampling 값을 넣으면 error 발생, b : 공식4,5의 경우 2개 이상의 sampling값이 필요함

 

- 당연한 결과겠지만 어떤 program을 사용하든 간에 full data를 도입한 값에서 AUC,ref와의 괴리가 가장 적음 

- 두 농도 값을 채혈한다면 1hr or 2hr post infusion과 trough value을 이용했을 때가 trough와 근접한 시간 & trough  value보다 좋을 것으로 예상

- BestDose나 Precise PK에서는 trough level 이외의 농도값[sampling 2개 이상]이 bias를 감소시키지 못함(p>0.05)

  하지만 DoseMe, Insight Rx에서는 bias를 감소시킴(p <0.05) 

- 공식 4,5로 구한 AUC,1h,t와 AUC,2h,t는 비슷하며, AUC,next,t의 경우 AUC,1h,t와 AUC,2h,t와 비교했을 때 more biased

- Bayesian software를 사용하여 구한 2개 이상의 sampling을 사용한 계산 값은 비슷함

 

Figure 2에서는 trough only 이용한 AUC에서 accuracy를 표현함.

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- 만약 1개의 sampling value로 Bayesian based program을 이용하여 AUC를 구하고자 한다면, beta-elimination phase에서 채혈 & trough or another level을 이용하여도 비슷한 예측치가 나옴.(즉 베이지안 방법으로는 trough level을 반드시 측정할 필요가 없다는 의미!)

- 프로그램에 따라 다르겠지만 best sampling time은 peak & trough(1-2 hr post infusion) 임.

하지만 nonpeak level(AUC,next,t)을 이용 시에도 베이지안 방법으로 AUC를 구한다면 reasonable estimates임.

 

** 이러한 각 프로그램마다 AUC 예측치가 다른 이유는, PK model 또는 Bayesian prior의 true peak level의 포함이 다르기 때문.

▶ 쉽게 설명하자면 DoseMe의 경우 Buelga 외가 설립한 method로, peak level의 기준을 3 hr post infusion으로 잡음. 반면 InsightRx의 몇몇 모드의 경우, 많은 peak level을 포함하지 않는 것으로 보임.(수년간 trough level을 수집하는 것이 관행이었기 때문에 InsightRx는 peak level을 정확하게 추정하지 못하고, 결과적으로 AUC를 정확하게 예측할 수 없을 수도 있음.)

 

작가의 생각 : 

어쨌든 어떤 프로그램을 사용하든 프로그램의 base가 되는 population이 현재 환자 개인과 얼마나 잘 맞냐에 따라 AUC를 잘 예측할 때도 있고 그렇지 못할 때가 존재할 것이다. TDM 약사로서는 프로그램에서 보여주는 숫자뿐만 아니라 환자 상태를 파악하여 over or under dosing 되지 않도록 고민 그것이 힘들다면 자주 f/u을 하는 것이 좋지 않을까 생각한다.

 

 

끝으로 논문에 실린 각 프로그램의 정리이다.

 

다음은 공식4(위)와 공식5(아래)의 idea

reference : 

(1) Turner, R. Brigg, et al. "Review and validation of Bayesian dose‐optimizing software and equations for calculation of the vancomycin area under the curve in critically ill patients." Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 38.12 (2018): 1174-1183.

(2) Pai, Manjunath P., et al. "Innovative approaches to optimizing the delivery of vancomycin in individual patients." Advanced drug delivery reviews 77 (2014): 50-57.