반코마이신 TDM,Vancomycin TDM, trough level, sampling time

반코마이신 TDM을 위해 꼭 필요한 sampling, trough 시각에 채혈이 반드시 필요한가?

 

오늘은 반코마이신 채혈 시간에 대해서 공부를 해보겠다!

 

2009년 반코마이신 가이드라인에 의하면 recommended sampling time = trough level!이라고 명시하고 있다. 하지만 revised VCM guideline이 나온 현시점에서 적절한 첫 f/u 시기와 sampling time을 알아보도록 하자!

 

◈ TDM에서 경험할 수 있는 다양한 case ◈

 

Q(1) trough에 채혈한 것이 용혈이 되었다고 한다. 아침 투약은 이미 되었다. 어떻게 하면 좋을까요?

 

Q(2) 분명 간호사분께서 기록해주신 채혈 시각은 trough 시각, 하지만 농도가 너무 이상하게 높다. 정말 trough인가? 투여하면서 채혈하신 게 아닐까?

 

Q(3) 오늘 3P부터 bid로 반코마이신이 투여되고 있다. 언제 첫 f/u 하면 좋을까요?

 

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Q(1) trough에 채혈한 것이 용혈이 되었다고 한다. 아침 투약은 이미 되었다. 어떻게 하면 좋을까요?

임상적인 trough 농도의 정의는 투약 직전~30분 전에 채혈한 농도 값(ref :  Applied clinical pharmacokinetics, A.BAUER)

2009년 가이드라인에서 trough level을 VCM PK surrogate parameter로 사용한 이유는 실제 임상에서 AUC를 구하는 것이 매우 까다로웠기 때문이다. 

이러한 이유로 Vancomycin TDM report 작성을 할 때도 예측 trough level에 따른 regimen을 추천해준다.

 

하고 많은 시각 중, 왜 trough level을 surrogate parameter로 정했을까?

그 이유는 투여 시간과 채혈 시간 사이의 측정 오류를 최소화하기 위함이었다.(=투여하기 전에 측정하는 게 다른 시간을 정해서 측정하는 것보다 편리하기 때문) 하지만 이는 과학적인 어떠한 근거도 없을 뿐만 아니라 하나의 농도 값이 가지는 부족한 정보(least information)는 정확한 PK 분석이 힘들다. [1]

과거에는 sample drawn too early로 인한 misleading이 있었지만 [2](=빨리 채혈할수록 채혈 값이 높은 값을 가지므로 쓸데없이 감량을 하게 되는 상황이 발생하였다!) 현재 Bayesian 분석 & 채혈 시간 기록으로 어느 시간에 측정이 되어도 PK extrapolation이 되므로 투약 직전이라는 채혈 시간에 얽매이지 않아도 된다. [3]

steady state의 48명을 대상으로 early군(trough measured ≥2 hr prior to next dose)과 proper군을 대상으로 측정하여 CrCl을 이용하여 PK trough extrapolation 하여 예측 trough 농도와 실제 측정된 농도 값을 비교한 실험 method를 미루어보아 extrapolation에 의해 trough timing은 상쇄된다고 유추할 수 있다. [4]

 

결과적으로 trough 농도가 반드시 ‘투약 직전’ 투여가 될 필요가 없음을 이해하고 의료진에게도 안내해야 한다.

 

A(1) 반드시 trough level이 측정될 필요가 없습니다. dirstribution phase가 지난, 투여 종료 후 1-2시간 뒤 아무 시간에 채혈하시면 됩니다. 중요한 것은 정확한 채혈 시각 입력이 중요합니다.

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Q(2) 분명 간호사분께서 기록해주신 채혈 시각은 trough 시각, 하지만 농도가 너무 이상하게 높다. 정말 trough인가? 투여하면서 채혈하신 게 아닐까?

아주 가끔... 이러한 일이 있다. 너무 신기능도 평온하고 nephrotoxicity 투여된 것도 없는데 채혈 값이 30-40 mcg/mL 정도가 나올 때가 있다. 정말 투여 중 채혈이 의심이 된다면 한 번 더  채혈해보는 것도 하나의 방법이다.

실제로도 정말 잘못 채혈한 경우가 종종 있다.. 

 

A(2) 신독성이 나타날 만한 이유가 없는 상황에서 채혈 값이 너무 높아 한 번 더 측정 부탁드립니다.

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Q(3) 오늘 3P부터 bid로 반코마이신이 투여되고 있다. 언제 첫 f/u 하면 좋을까요?

trough level과 더불어 TDM 고정관념 중 하나는 steady state 도달 이후 채혈이다. 2009년 가이드라인에서 steady state의 중요성을 강조를 한다.

steady state란 무엇인가? steady state에서는 복용 간격 동안(during any dosing interval at steady state) 소실된 양과 투여된 양이 같은 상태이다. (쉽게 말하면 input rate = output rate)

이는 현실적으로 불가능하기 때문에 임상적인 관점에서, “From a clinical perspective, ninety percent (90%) of the theoretic steady-state value is often used as a practical definition, as the difference in response to a 10% difference in concentration can rarely be assessed”라고 본다. [5]

하지만 bayesian 방식을 이용한다면 non-steady state에서 채혈된 값으로 충분히 예측 농도를 구할 수 있다. [6]

또한 2020 가이드라인에서도 빠른 f/u을 통한 regimen 변경을 추천하고 있다.

반코마이신 가이드라인 2020 요약 : https://gimi-drug.tistory.com/17

 

A(3) 오늘 3P 투여 24-48시간 이내 첫 f/u 추천드립니다.

 

youtube, A Brief Introduction to Vancomycin Bayesian Modeling, clincalc.com/academy

abott PKS progem

reference : 

(1) Individualized drug therapy for patients : basic foundations, relevant software and clinical application 1st Edition, Roger Jelliffe Michael Neely

(2) What Proportion of Vancomycin Trough Levels Are Drawn Too Early?, Am J Clin Pathol 2012;137:472-478

(3) Are vancomycin trough concentrations adequate for optimal dosing?, Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):309-16.

(4) Early Vancomycin Concentrations and the Applications of a Pharmacokinetic Extrapolation Method to Recognize Sub-Therapeutic Outcomes, Pharmacy (Basel). 2016 Dec; 4(4): 37.

(5) Evaluation of Methods for Estimating Time to Steady State with Examples from Phase 1 Studies, AAPS J. 2008 Mar; 10(1): 141–147.

(6) youtube, A Brief Introduction to Vancomycin Bayesian Modeling, clincalc.com/academy