Background
Amrein 외. 특히 비타민 D 결핍을 가진 중증 환자들에게서 고선량의 장내(enteral) 비타민 D 보충제가 임상적으로 관련이 있을 수 있다는 첫 신호를 발견했다.
Amrein K, Schnedl C, Holl A, Riedl R, Christopher KB, Pachler C, Urbanic Purkart T, Waltensdorfer A, Münch A, Warnkross H, et al. Effect of high-dose vitamin D3 on hospital length of stay in critically ill patients with vitamin D deficiency: the VITdAL-ICU randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(15):1520–30.
그러나 위약에 비해 비타민 D가 부족한 환자의 고용량 장내 비타민 D 결핍 환자의 고용량 장내 비타민 D 보충을 조사한 후속 multi-center placebo-controlled study (VIOLET)는 위약과 비교하여 더 나은 임상 결과를 보여주지 않았다.
Ginde AA, Brower RG, Caterino JM, Finck L, Banner-Goodspeed VM, Grissom CK, Hayden D, Hough CL, Hyzy RC, Khan A, et al. Early high-dose vitamin D3 for critically Ill, vitamin D-deficient patients. N Engl J Med. 2019;381(26):2529–40.
** limitation: 비타민 D 결핍(<20 ng/mL)의 성인 중증 환자가 1,000명 이상 포함되었으며, 위약군과 비타민 D군 사이에 임상적 차이를 보이지 않았다. 반면 유지 용량 없이 1회 고용량 부하 용량(54만 IU) 투여되었음
반면에, 최근의 small randomized controlled trial (RCT)은 비타민 D의 비경구(parenteral) 보충 후 환자들 사이에서 더 낮은 사망률을 보여주었다.
Sistanizad M, Kouchek M, Miri M, Salarian S, Shojaei S, Moeini Vasegh F, Seifi Kafshgari H, Qobadighadikolaei R. High dose vitamin D improves total serum antioxidant capacity and ICU outcome in critically ill patients—a randomized, double-blind clinical trial. Eur J Integr Med. 2021;42: 101271.
이 주제에 대한 높은 관심이 비타민 D 투여 후 입증된 생존 혜택과 그에 따른 높은 연구 활동으로 인해, 이 체계적 검토와 메타 분석은 심각한 환자의 임상 결과에 대한 비타민 D 보충의 영향에 대한 업데이트된 평가를 제공하는 것을 목표로 했다. 특히 비타민D 결핍과 투여 경로 등 관련 하위그룹에서 비타민D 보충 효과가 강조됐다.
Methods
(1) 대상군: critically ill adult patients (age ≥ 18 years). Critically ill is defined as being treated in intensive care unit (ICU) environment, i.e., either mechanically ventilated or if this cannot be determined, a mortality of > 5%
(2) 투여 경로: either enteral or parenteral administration of vitamin D or a vitamin D metabolite
(3) compared with “standard care” or a predefined “control group”
(4) clinically important outcomes including one of the following: mortality, length of—ICU and hospital—stay (LOS), or duration of mechanical ventilation must have been reported in the RCT.
subgroup
투여경로: route of administration of vitamin D for subgroup analysis in enteral/per os (EN/PO) and intravenous/intramuscular (IV/IM)
Results
Discussion
To our knowledge, this is the first systematic review and meta-analysis of completed RCTs reporting evidence that vitamin D administration in critically ill patients may significantly affect multiple major clinical outcomes with lower overall mortality, shorter ICU LOS and duration of mechanical ventilation, particularly when vitamin D was administered via the IV/IM route.
- 이전 연구 및 메타 분석과의 관계
이 연구의 결과는 최근 발표된 총 1,553명의 환자를 포함하는 두 개의 주요 연구와 대조적이다.
예를 들어 VITdAL-ICU 시험은 전체 환자 모집단에서 병원 LOS 또는 병원 사망률에서 유의미한 차이를 발견하지 못했다. 그러나 그것은 심각한 비타민 D 결핍을 가진 환자들에게 이점을 보여주었다.
VILOT 시험에는 비타민 D 결핍( <20 ng/mL) 성인 중증 환자가 1,000명 이상 포함되었으며, 위약군과 비타민 D군 사이에 차이를 보이지 않았다. 반면 유지 용량 없이 1회 고용량 부하 용량(540,000 IU)이 투여되었다.
- 중환자의 특정 집단에서 비타민 D의 잠재적 영향
비타민 D 결핍 환자 (< 30 ng/mL)로 subgroup의 비타민 D 보충 후 기계적 인공호흡과 ICU LOS 시간이 줄어든다는 개념을 뒷받침한다. 또한 전체 사망률과 28일 사망률은 위약에 비해 보충 후 비타민D 결핍군에서 사망률이 감소하는 경향을 보였다.
ICU 입원 시 대다수의 환자는 25-하이드록시 비타민 D 수치를 유의하게 감소시켰으며, 이는 전체 ICU LOS에서 유의하게 감소된 상태로 남아 있다.
RCT는 모두 모집된 환자 대부분에서 심각한 비타민 D 결핍(< 20 ng/mL)을 보였다.
- 잠재적 설명
우리는 IM/IV 비타민 D 보충의 효과를 조사하는 7개의 연구를 발견했다. IV/IM 비타민 D 적용을 위약과 비교할 때, 우리는 28일 및 전체 사망률 감소뿐만 아니라 훨씬 더 짧은 기계적 환기 시간, ICU LOS 감소와 연관성을 발견했다.
현재의 증거는 비타민 D 보충의 효과와 투여 경로에 대한 제한된 데이터만을 제공한다는 것에 주목해야 한다. 포함된 대부분의 RCT에서 비타민 D의 비활성 형태인 cholecalciferol이 EN/PO로 투여되었다. 중환자실 환자들은 장기 기능 장애를 자주 겪기 때문에, 이 비활성 형태의 비타민 D가 위독한 환자의 위장에 의해 적절하게 흡수되고 간과 신장에 의해 생물학적 활성 형태로 적절하게 전환되는지는 불분명하다.
예를 들어, 조혈모세포 이식 환자의 경우, "공격적인" 장 투여 방식에도 불구하고 환자의 64%에서만 30~60 ng/L 사이의 비타민 D 수준에 도달할 수 있었다. 따라서 제품 종류뿐만 아니라 보충된 비타민 D 용량도 낮은 기준치를 교정하는 데 적합한지 규명할 필요가 있다.
연구된 제품의 생물학적 가용성은 중환자의 비타민 D를 정확하게 보충하는 도전적인 작업에서 중요한 기둥이 될 수 있다.
이러한 고려 사항은 비타민 D 보충이 임상 결과에 미치는 효과가 비타민 D의 투여 전략과 투여 경로에 따라 달라지는 것으로 보인다는 우리의 연구 결과에 의해 뒷받침된다.
현재 연구는 중환자에 대한 25(OH)D, calcifediol 및 활성 비타민 D 또는 유사체의 약제 형태 투여 효과를 조사한다.
이러한 형태들로 인해, naive 비타민 D의 흡수 및 활성화가 중증 환자들에게서 감소될 수 있다. 장기능장애, 지방흡수장애, 간기능이 좋지 않은 환자는 25(OH)D로 보충하면 더 많은 혜택을 볼 수 있다.
이 형태의 흡수는 지방 흡수나 카이로마이크론의 형성에 의존하지 않으며, 간 하이드록실화를 요구하지 않으며 비타민 D에 비해 단위당 혈장 25(OH)D의 더 빠르고 비례적으로 증가할 수 있다.
🙄비타민 D의 형태
| 성분명 | 약품명 | 성상 |
| Calcitriol 1μg | 네오본 주 |  |
| Alfacalcidol 0.5μg | 원알파 정 |  |
| Calcitriol 0.25μg | 칼시오 연질캡슐 |  |
🙄 불활성화 비타민 D vs 활성화 비타민 D
- Ergocalciferol or calciferol: 비타민 D2, 불활성형이어서 체내에 들어가서 활성형 비타민 D3로 변환 뒤 생체 기능 나타남
- Cholecalciferl: 비타민 D3, 활성형 비타민 D3
🙄 비타민 D 복용 방법
비타민는은 식사량이 가장 많은 시간에 복용하는 것을 권장, 흔히 공복 시에 복용하거나 가벼운 식사 시에 복용하면 흡수량이 50% 이상 감소됨
- 투약 및 타이밍의 역할
IV/IM 비타민 D에 대한 유의성에도 불구하고, 다양한 용량에서의 비타민 D의 안전성에 대한 데이터는 여전히 불분명하기 때문에 향후 연구에서 긴급히 다루어질 필요가 있다.
IM은 더 많은 합병증과 관련이 있을 수 있고 심지어 항응고 치료를 받는 환자에게는 금지될 수 있다는 것을 비판적으로 인정해야 한다. 따라서 경구용 calcifediol [25(OH) D]은 장 흡수능이 저하되는 경우 중요한 장점이 있는 장 흡수율이 높기 때문에 유망한 대안을 대표할 수 있다.
적절한 형태의 비타민 D 보충 외에도, 투여 시기도 중요한 관련이 있을 수 있다. 비활성 비타민 D3가 활성 형태로 대사 되는 데는 2-3일이 걸린다. 이 환자 코호트에서 활성 비타민 D의 추정된 영향은 주로 질병의 급성 임계 단계에서 염증 마커의 감소에 기초하는 것으로 생각되며, 후기 투여는 임상적으로 의미 있는 효과로 변환되지 않을 수 있다.
Conclusion
이러한 체계적인 검토와 메타 분석의 결과는 비타민 D 보충이 위독한 환자의 전반적인 사망률 감소와 관련이 있을 수 있음을 시사한다. 비경구 투여는 강조된 효과와 관련이 있는 것으로 보인다.
우리의 연구 결과를 뒷받침하기 위해 더 크고 결정적인 실험이 필요하다.
reference:
1) Menger, Johannes, et al. "Administration of vitamin D and its metabolites in critically ill adult patients: an updated systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials." Critical Care 26.1 (2022): 1-12.
2) uptodate
3) 약학정보원
4) Mulligan, Guy B., and Angelo Licata. "Taking vitamin D with the largest meal improves absorption and results in higher serum levels of 25‐hydroxyvitamin D." Journal of Bone and Mineral Research 25.4 (2010): 928-930.
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