소아 해열제 교차 복용(acetaminophen vs ibuprofen), 오해과 진실!

Acetaminophen과 Ibuprofen은 흔히 알고 있는 소아에게서 사용 가능한 해열제이다.

 

약학정보원

국내 허가사항에 따른 최소 사용 가능 연령

경구

Acetaminophen	4개월
Ibuprofen	1세
Dexibuprofen	6개월

주사제

ketorolac tromethamine	2세 이상 * 2세 미만 연령 금기
Diclofenac Sodium	4주 미만 연령 금기(벤질 알코올 함유)
Diclofenac-β-dimethyl-aminoethanol	언급 없지만 연령에 따라 적절히 증감

** 허가사항상 최소 사용 가능한 연령이며 임상 상황과 다를 수 있음!!!

 

아세트아미노펜과 이부프로펜은 소아에게 주로 사용되는 해열제로, 효능과 안전성에 대한 풍부한 증거를 바탕으로 한다. 잠시 살펴보면, 1,632명의 아동을 대상으로 8가지 연구를 포함한 최근의 systematic literature review [2]에서는 두 약물이 모두 아이들의 열과 불편을 줄이는 데 동등하게 효과가 있다고 결론지었다. 두 개의 meta-analyses [3], [4]을 포함한 다른 문헌 보고서는 유사한 안전성을 관찰했다. [5] 19개 연구의 meta-analyses에서, 열나는 소아에서 두 약물 사용 시 이상 반응 발생률(0.82; 95% CI 0.60–1.12)[4]은 유의미한 차이가 관찰되지 않았다.

 = Acetaminophen과 Ibuprofen은 소아에게서 충분한 안정성과 효능을 입증한 약물이다.

 

해열제 교차복용

이번 포스팅에서 다뤄보고자 하는 것은 두 약물의 병용 혹은 교차 복용에 대한 것이다.

특히 교차 복용에 대해서 알아보도록 하자. 이 논문에 교차 복용은 "alternating therapy"이라고 부르고 있다.

Combined therapy	병용 투여	두 약물의 동시 투여
Alternating therapy	교차 투여	두 약물의 서로 다른 시점에 투여

2019년 발표된 논문에서, 교차 투여 방법은 역학 연구에서 나라마다 널리 퍼져있는 관행이라고 밝히고 있다.

최근 이탈리아 조사에서 인터뷰한 800명의 소아과 의사 중 12%가 복합 또는 교차 투여 처방을 한다고 하였다. 스위스(65%), 미국(50%), 터키(91%), 스페인(69%)으로 이탈리아에 비해 비중이 더 높은 것으로 나타났다.

 

 

Alternating therapy vs. single agent therapy를 비교하기 위해 5개의 연구가 이용되었다.

Reference	Patients	Diagnosis of fever	Intervention	Outcome
Luo 2017	474명 (6개월-5세) > 38.5℃	axillary thermometer	Group 1  APAP와 Ibuprofen 최소 2시간 간격 Group 2 APAP(최소 4시간 간격) Group 3 Ibuprofen(최소 6시간 간격)	24시간 동안 NCCPC score 24시간 동안 mean 체온 4시간 동안 refractory fever 환자 비율 하부 체온 해열제 사용 ADR 발생 비율
Paul 2010	46명 (6개월-8세) > 38.8℃	temporal artery thermometer	Group 1  Ibupropen 단회 투여 Group 2   Ibuprofen + APAP 단회 투여 Group 3 Ibuprofen →3시간뒤→ APAP	6시간 후의 체온에 대한 약물 효과
Nabulsi 2006	70명 (6개월-14세) > 38.8℃	rectal thermometer	Group 1  Ibuprofen →4시간뒤→ placebo Group 2  Ibuprofen(단회) →4시간뒤→ APAP(단회)	6시간 후의 정상 체온 소아 비율 7&8시간 후 afebrile 소아의 비율
Sarrel 2006	480명(6개월-36개월) > 38.4℃	rectal thermometer	Group 1  APAP q6h Group 2   Ibuprofen q8h  Group 3 Ibuprofen →4시간마다→ APAP or Ibuprofen →4시간마다→ APAP	체온 Stress score 3일 째 해열제 사용량 등

Outcome

1) 기준선에서 4시간 뒤에 열이 떨어지지 않은 소아의 비율

2) 기준선에서 6시간 뒤에 열이 떨어지지 않은 소아의 비율

3) 기준선에서 1일 뒤의  NCCPC score(child discomfort)와 용량

4) 기준선에서 2일 뒤의  NCCPC score(child discomfort)와 용량

5) 기준선에서 3일 뒤의  NCCPC score(child discomfort)와 용량

* NCCPC =  measure of child discomfort

 

 

 

첫 해열제 투여 4시간 뒤,  febrile 소아의 비율은 유의미한 차이가 없었다. (RR 0.33 with 95% CI 0.07–1.43, 511 participants, two trials)

6시간 뒤, febrile 소아의 비율은 교차 복용한 군에서 낮았다. (RR 0.30 with 95% CI 0.15–0.57, 580 participants, three trials)

 

Luo 2017, Sarrell 2006 두 study에서 NCCPC score를 평가했다. 

Luo 2017에서는 첫날의 그룹 간의 mean NCCPC score의 유의미한 차이가 없었다. 하지만 Sarrell 2006 study와의 결과까지 합친 결과는 교차투여군과 단일 투여군 그룹 간에 통계적인 유의한 차이를 보였으며, 교차투여군에서 NCCPC score가 더 낮았다. (MD −1.32, 95% CI −2.47 to −0.17, 935 participants, two trials)

Sarrell 2006 연구진에 따르면 2일 차(MD −3.76, 95% CI −4.18 to −3.34, 464 participants, one trial)와 3일 차(MD −3.64, 95% CI −4.08 to −3.20, 464 participants, one trial)에서 각각 교차투여군에서 단일 투여군보다 NCCPC score가 낮았다.

 

동일한 두 study(Luo 2017, Sarrell 2006)에서 mean 소아 1명당 해열제 투여량을 비교했다.

처음 24시간 동안은 약물복용량는 그룹 간의 유의미한 차이가 없었다. (MD −0.44, 95% CI −1.34 to 0.47, 935 participants, two trials)

Sarrell 2006 study에서는 2일 차와 3일 차 각각 교차투여군에서 더 적은 약물 복용량을 필요로 하는 것으로 나타났다. (respectively MD −1.39, 95% CI −2.29 to −0.49, 464 participants, one trial , MD −1.38, 95% CI −1.49 to −1.28, 464 participants, one trial)

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Discussion

이전의 연구 결과와 일관되게 단독 투여군에 비해 교차투여군에서 6시간 이후 해열에 도달하는 비율이 상당한 차이가 있었다. 이러한 결과를 통해 APAP + Ibuprofen 교차 복용이 단일 복용에 비해 더 효과적일 수 있다는 증거를 뒷받침한다. 하지만 confidence interval이 넓고 1에 가깝기 때문에 결과의 부정확 가능성을 시사한다.

부작용 측면에서는 follow up 기간 동안 serious adverse event는 관찰되지 않았고 non-severe adverse event는 두 군간 비슷하였다. 하지만 통계적 힘을 가지고 있지 않으므로 교차 복용에도 ADR이 증가하지 않다고 결론 내리기 어려우며 추가적인 연구가 필요하다.

또한, 일부 저자들은 교차 복용방법의 이해 부족으로 복용 오류가 발생할 수 있다는 사실도 강조하였다.

 

한줄평 : 

한 웹툰을 보다가 교차 복용이 no evidence라는 사실을 알고 급하게 찾아본 사실들이다. 관례적으로 교차 복용이 사용되고 있고, 해열 측면에서는 단독 요법에 비해 우월하긴 하지만 아직 그 안정성 등에 대해 완전히 밝혀진 것은 아니다. 그러나 열성 경련 등의 심각한 문제에서부터 아이의 보챔에 이르기까지 다양한 상황을 고려하여 주의 깊은 모니터링을 통해 사용될 수 있지 않을까 싶다. 

하지만 지속되는 열에는 반드시 병원을 방문하여 원인을 파악하는 것이 필요하겠다.

 

 

 

reference : 

(1) Trippella, Giulia, et al. "Prescribing controversies: an updated review and meta-analysis on combined/alternating use of ibuprofen and paracetamol in febrile children." Frontiers in pediatrics 7 (2019): 217

(2) Narayan K, Cooper S, Morphet J, Innes K. Effectiveness of paracetamol versus ibuprofen administration in febrile children: a systematic literature review. J Paediatr Child Health. (2017) 53:800–7

(3) Southey ER, Soares-Weiser K, Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin. (2009) 25:2207–22

(4) Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother. (2010) 44:489–506

(5) Kanabar DJ. A clinical and safety review of paracetamol and ibuprofen in children. Inflammopharmacology. (2017) 25:1–9