간장애 환자에서의 통증 관리(Pain Management in Hepatic Impairment)

간장애 환자의 통증 관리

(Pain Management in Hepatic Impairment) ; Palliative CarePalliative Care Guidelines

 

간장애를 가진 환자의 통증관리는 상당히 복잡하다. 신장애 환자에게서는 SCr을 통한 약물 clearance를 예측할 수 있다.

하지만 간으로 대사되는 약물이 있다고 하더라도 그 약물의 clearance를 예측할 수 있는 biomarker나 공식이 부족한 형편이다.

bilirubin 상승, INR & PT의 상승, ALT의 상승, 낮은 albumin, 복수의 존재 등은 간장애의 중증을 평가할 수 있는 biomarker가 있지만 민감도가 낮다.(low sensitivity) 따라서 serial한 추세를 평가하는 것이 중요하다.

간장애 환자에게서의 약물 조정은 환자 특이적이여야 한다.(patient specific)

 

처방은 가능한 최소한으로 필요한 약제만 유지되어야 한다. opioid의 경우, 낮은 용량에서 시작하고, 가능한 천천히 효능과 부작용을 titration해야 한다.

다음은 간장애 환자에서의 일반적인 검토사항이다.

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1. transdermal이나 ER 제형은 피한다.

2. 변비가 생기지 않도록 한다. (Hepatic encephalopathy; HE 악화 가능성 커짐)

3. 잘 알려진 간독성 약제는 피하도록 한다.

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특히 HE 환자에게서 opioid나 sedative는 뇌 기능을 더욱 더 depressed시키고 HE를 악화시킬 수 있다.

- Increased pressure in the portal system shunts blood via anastomoses to the systemic circulation.

This, along with altered blood-brain barrier permeability and cerebral blood flow, results in the passage of neurotoxins to the brain causing encephalopathy. Constipation should be avoided as an increased bowel transit time may cause increased ammonia absorption and precipitate encephalopathy.

 

 

Analgesics: recommendations based on type of liver disease[2]

Type of liver disease	Paracetamol	NSAID	Opioid
Mild hepatitis without cirrhosis	일반 용량 (caution in malnourished or acute viral hepatitis)	일반 용량	일반 용량
Cholestasis	일반 용량	가능하면 피하고, 필요시 ibuprofen이 가장 최선의 option	주의 ADR 발현 모니터링 간지러움증 심해질 가능성 있음
Compensated cirrhosis	일반 용량 (caution in malnourished and chronic alcoholics)	Avoid	가능하면 피함 Preferred strong opioid - Morphine. Use small doses with reduced frequency of administration
Decompensated cirrhosis	일반 용량 (반감기 연장)	Avoid	Compensated cirrhosis와 비슷하게 관리하되, 약물 축적으로 인한 ADR 더 신중히 모니터링
Acute liver failure	투여 간격 연장	Avoid	Compensated cirrhosis와 비슷하게 관리

 

* paracetamol의 경우 간장애 환자에게서 사용할 수 있는 가장 안전한 약물이라고 할 수 있다.

Though nonhepatologists have warily regarded its use in patients with liver disease, acetaminophen is a safe and effective pain reliever as long as the patient does not consume alcohol.

 

* NSADIS의 경우 간장애 환자에게서 피하는 것이 좋다. 

In practice, NSAIDs are contraindicated for all patients with cirrhosis due to risk for renal failure and gastrointestinal bleeding, even for patients with well-compensated liver disease. NSAIDs can also precipitate the development of ascites and nephrotoxicity, particularly in patients with portal hypertension.

 

 

간장애 시 약제별 권고 사항

Drug	Class	Recommendations in liver disease	Comment
Codeine	Weak opioid	Avoid	-
Dihydrocodeine	Weak opioid	Use with caution	-
Tramadol	Weak opioid	Avoid if severe	Moderate impairment - increase dosing interval
Morphine	Strong opioid	Use with caution	Moderate impairment - use lower doses Severe impairment - lower doses and extend dosing interval
Buprenorphine	Strong opioid	Use with caution	May be opioid of choice in hepatorenal syndrome
Oxycodone	Strong opioid	Contraindicated moderate to severe liver disease	Moderate impairment - lower doses;  minimum dosing interval of 6 hourly for normal release products
Oxycodone/Naloxone	Strong opioid	Avoid in liver disease	Naloxone component may be systemically absorbed and precipitate pain and opioid withdrawal
Fentanyl	Strong opioid	Use with caution	Avoid transdermal products. Single doses appear unaltered by liver disease. May be suitable for treatment of breakthrough pain
Hydromorphone	Strong opioid	Use with caution	Dosage reduction necessary
NSAIDs	Adjuvant	Avoid	-
Pregabalin	Adjuvant	Not affected by liver impairment	Normal doses can be used
Gabapentin	Adjuvant	Not affected by liver impairment	Normal doses can be used
Ketamine	Adjuvant	Use with caution	Dosage reduction necessary

 

Hepatocellular cancer pain[3]

Drug	NCCN clinical guideline	Dose adjustment for cirrhotic patients
Codeine	poor metabolizer : 효과 감소 rapid metabolizer : 독성 증가	BA나 진통 효과 감소됨 금기
Dihydrocodeine	-	-
Tramadol	SSRI, TCA, SNRI 병용 환자에게 금기 최대 용량(normal renal/hepatic) : 400 mg/day	BA가 2-3배 증가됨 SSRI, TCA, SNRI, morphine 등 병용시 50 mg bid를 초과하지 말 것
Morphine	opioid-naïve 환자에게서 drug of choice. 경구제 선호.	용량과 투여 횟수 50% 감소
Buprenorphine	패취제가 만성 통증에 승인 받음	용량 조절 할 필요는 없지만 모니터링
Oxycodone	morphine과 유사한 진통효과 & ADR 이므로 morpihne과 interchangeable할 수 있음	BA 50-95% 정도 증가 축적 위험
Oxycodone/Naloxone	-	-
Fentanyl	패취제의 경우 rapid titration 불가하므로 다른opioid 사용 중이거나 opioid-tolerant 환자를 위해 사용될 수 있음. 뿐만 아니라 변비 부작용이 상대 적으로 적다는 이점이 있음. Sublingual, buccal, and nasal/oral transmucosal 제형의 경우, breakthrough pain에 효과적	1회 투여시 용량 조절 불필요
Hydromorphone	신경 독성이 있는 대사체 하지만 다른 진통제에 충분히 반응하지 않는 통증을 감소시킴	제한된 데이터, BA나 반감기 증가될 것임 용량이나 투여 횟수  감소
Pethidine	추천되지 않음. 신경독성 & 부정맥 유발 가능	-
NSAIDs	신부전/위장관 출혈 유발/복수/ 간문맥 혈압 상승 등의 위험성 있음.	-
Pregabalin	50 mg tid → 100 mg tid	Limit dose to 150 mg orally twice daily
Gabapentin	100-300 mg(밤) → 900-3600 mg #2-3 mucositis pain에 효과적임	Limit dose to 300 mg orally a day

 

* opioid 계열 중 간대사를 받아 active form으로 전환 경우, 간장애시 effect의 감소가 생길 수 있다.

ex) codeine, tramadol 

 

* opioid 계열 중 간대사를 받아 in-active form으로 전환 경우, 간장애시 effect의 증가 & ADR 증가가 생길 수 있다.

ex) pethidine : cirrhotic Pt에게서 1차 초회통과 효과의 감소로 CNS suppression & hepatic encephalopathy 등이 유발될 수 있음

 

* opioid 계열 중 대사체로 인한 ADR이 생길 수 있다.

ex) codeine : 대사체의 축적으로 호흡억제 유발 가능.

ex) fentanyl, methadone, hydromorphone : CYP에 의해 대사되지만 독성 대사체를 생성하지 않음.

 

* opioid 계열 중 CYP system보다 glucuronidation에 의해 대사되는 약제를 선호한다.

ex) morphine, buprenorphine : glucuronidation에 의한 대사는 간장애시에도 덜 영향을 받는다.

 

* opioid 계열 중 short acting opioid가 선호된다.[4]

A Comparison of Long- and Short-Acting Opioids for the Treatment of Chronic Noncancer Pain: Tailoring Therapy to Meet Patient Ne

reference : 

1. Rhee C, Broadbent AM. Palliation and liver failure: palliative medications dosage guidelines. (review) J Palliat Med 2007;10(3):677-85 
2. Tweed J, Croxen F, Foot K. Choice of analgesic. In: North-Lewis P, ed. Drugs and the liver. London: Pharmaceutical Press, 2008:171-210
3. Christian-Miller, Nathaniel, and Catherine Frenette. "Hepatocellular cancer pain: impact and management challenges." Journal of hepatocellular carcinoma 5 (2018): 75.
4. Argoff, Charles E., and Daniel I. Silvershein. "A comparison of long-and short-acting opioids for the treatment of chronic noncancer pain: tailoring therapy to meet patient needs." Mayo Clinic Proceedings. Vol. 84. No. 7. Elsevier, 2009.