간부전 환자의 진정제, liver failure, sedative, cirrhosis

간대사/간혈류에 따른 약물 동력학적 변화

 

* 약물의 대사 종류에 따라 intra-/interindividual variability가 달라질 수 있다.

Cytochromes P450	Conjugation
Phase I enzymes	Phase II enzymes
More affected by disease	Less affected by disease
Much lower variability is observed for drugs that are eliminated by conjugation

 

* hepatic extraction에 따라 intra-/interindividual variability가 달라질 수 있다.

Low hepatic extraction ratio	High hepatic extraction ratio
👉have a hepatic clearance that is sensitive to changes in binding to plasma proteins or changes in drug metabolism/excretion. 👉have a clearance that is insensitive  to changes in liver blood flow. 👉 low degree of first “pass metabolism”  when given orally.	👉undergo extensive “first pass” metabolism  when given orally. 👉have a hepatic drug clearance that is sensitive  to changes in liver blood flow  & less sensitive to alterations  in binding to plasma proteins  or “intrinsic clearance”  (changes in hepatic metabolism or biliary excretion). 👉conditions that reduce hepatic blood flow  (CHF, hypotension) will reduce hepatic clearance.

 

약제별 heparic extraction ratio

* 이 표를 보고 반드시 High hepatic extraction을 가진 약물이 간부전 환자에게 안 좋다는 의미가 아니다. 실제로 fentanyl은 opioid 중 간부전 환자에게 good choice로 여겨진다.

 

---

Effects of anesthetics on the liver 

약물은 간기능에 영향을 끼치기도 하고 받기도 한다. 마취제 역시 그러하다. 기본 원리는 간독성 대사체를 생성함으로써 간에 영향을 끼칠 수 있다. 또한 high extraction ratio를 가지는 약물의 경우 간 혈류 변화(hemodynamic change or hepatic inflow clamping during liver resection)에 따라 유의하게 영향을 받을 수 있다. 

 

 

 

각론을 자세히 들어가보자!

 

 

흡인성 마취제

성분명	Isoflurane	Sevoflurane	Desflurane
상품명	아이프란 액	세보레인 흡입액	슈프레인 액
대사	Minimally hepatic (<0.2%), predominantly CYP2E1	Hepatic (~5%) via CYP2E1	Hepatic (0.02%) to trifluoroacetate (negligible) and inorganic fluoride
Hemodynamic effect	1 MIC에서 간혈류에 미치는 영향을 매우 작음 하지만 용량 증가에 따른 간혈류 감소 관찰	1 MIC에서 간혈류에 미치는 영향을 매우 작음	1 MIC에서 간혈류 30% 감소
Hepatotoxicity	trifluoroacetyl chloride (TFA) 대사 (0.2%)	trifluoroacetyl chloride (TFA)로 대사되지 않음 이로인해 immune mediated hepatic injury 유발 X	trifluoroacetyl chloride (TFA) 대사 (0.02%)

 

IV 마취제

- 간부전에 의해서 대사/단백 결합/분포 용적 등에 영향을 끼친다. 

- 약물 선택과 용량은 간질환의 심각도에 따라 달라진다.

- mild liver disease : 정상인과 유사한 약물

- severe liver disease (fibrosis, portal hypertension, ascite 등) : propofol, etomidate, ketamine 추천 ; 정상인과 유사한 PK data

 

1) Bezodiazepine계

	Lorazepam	Midazolam	Diazepam
Recommendation in liver disease[1]	Generally safe in cirrhosis	Use with caution	Avoid
대사	Hepatic; rapidly conjugated to lorazepam glucuronide (inactive)	Extensively hepatic CYP3A4; 60% to 70% of biotransformed midazolam is the active metabolite	Hepatic; active & inactive metabolite
제거	Urine (~88%; predominantly as inactive metabolites); feces (~7%)	Urine (primarily as metabolites)	Urine (predominantly as glucuronide conjugates)
투여	intermittent(preferred) propylen glycol 함유된 제품 있음	intermittent continuous	intermittent
hepatic extraction	low	intermediate to high	low

*propylen glycol accumulation risk

→ osmolar gap을 surrogate marker로 이용할 수 있음.

→ 오랜 기간 사용하거나 고용량 사용시 risk 커짐

→ 부작용 : metabolic acidosis, kidney failure

 

* BZD induced hepatic encephalopathy 주의 :  특히 고용량 & 장기간(3일 이상) 사용시 risk ↑[3]

 

2) Dexmedetomidine

대사	제거
Hepatic via N-glucuronidation, N-methylation, and CYP2A6	Urine (95%); feces (4%)

Clearance : Hepatic impairment (Child-Pugh class A, B, or C): Mean clearance values were 74%, 64%, and 53% respectively, of those observed in healthy adults

 

3) Propofol

대사	제거
Hepatic to water-soluble sulfate and glucuronide conjugates (~50%)	Urine (~88% as metabolites, 40% as glucuronide metabolite); feces (<2%)

간혈류	증가(vasodilator effect)

* RPIS(propofol infusion syndrome)과 hyperlipidemia 주의

* 10명의 건강인과 10명의 moderate cirrhosis 환자를 대상으로 propofol의 PK data는 유의한 차이가 없었다.[4]

 

4) Ketamine

* bronchospasm or hypotension risk가 있는 환자에게 유용

대사	제거
Hepatic	Urine (91%); feces (3%)

간혈류

거의 영향 X

 

5) Etomidate

대사	제거
Hepatic and plasma esterases	Urine ~75% (80% as metabolite; 2% as unchanged drug)

간혈류

감소

* 정상인 data와 비교시 cirrhosis 환자에게서 clearance 속도는 비슷했지만 Vd와 반감기는 2배였다. 이는 Vd의 증가로 인한 반감기 증가로 보인다. (0.693/k=CL/Vd) [5]

 

 

reference :

[1] Scttish palliative care guideline

[2] Swart, Eleonora L., et al. "Comparative population pharmacokinetics of lorazepam and midazolam during long‐term continuous infusion in critically ill patients." British journal of clinical pharmacology 57.2 (2004): 135-145.

[3] Grønbæk, Lisbet, et al. "Benzodiazepines and risk for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and ascites." United European Gastroenterology Journal 6.3 (2018): 407-412.

[4] Servin, F., et al. "Pharmacokinetics of propofol infusions in patients with cirrhosis." British Journal of Anaesthesia 65.2 (1990): 177-183.

[5] Van Beem, H., et al. "Etomidate anaesthesia in patients with cirrhosis of the liver: pharmacokinetic data." Anaesthesia 38.S1 (1983): 61-62.

[6] uptodate