Vitamin K 투여 경로, IV vs IM vs SC

 

 

Vitamin K

상품명	비타민 케이 1 주사액
성분명	피토나디온; phytonadione (Vitmine K)
첨가제	폴리소르베이트80, 주사용수
함량	10 MG/1 ML
성상
효능/효과	1. 신생아 출혈성 질환의 예방과 치료 2. 급성 또는 경구투여가 어려운 경우의 비타민K 결핍 또는 비타민K의 활성 이상으로 인한 다음의 혈액응고 질환 1) 쿠마린(coumarin) 유도체에 의한 항응고제 유도성 프로트롬빈 결핍증 2) 항생제, 살리실산 제제 등에 의하여 2차적으로 발생되는 저프로트롬빈혈증 3. 비타민 K비타민K의 합성 또는 흡수제한으로 인하여 2차적으로 발생되는 저프로트롬빈혈증
용법/용량	1. 신생아 출혈성 질환의 예방 출생 1시간 이내  0.5～1 mg 1회 IM   2. 신생아 출혈성질환의 치료 1 mg IM or SC   3. 항응고제 유도성 프로트롬빈 결핍증 - 성인 : 초회 2.5～10 mg 또는 최대 25 mg까지 투여, 드물게 50 mg                필요시, 6～8시간 이후 반복 투여 - 소아/영아 : 초회 2.5～10 mg (영아 : 1～2 mg) IM or SC            필요시, 6～8시간 이후 반복 투여   4. 다른 원인으로 인한 저프로트롬빈혈증 성인 : 2.5～25 mg, 최대 50 mg까지 투여

 

🙄Question: 비타민 케이의 투여 경로? IV, SC, IM?

신생아, 소아, 영아에 대해서는 IM 혹은 SC라는 투여 경로가 나와있는데 성인에 대해서는 투여 경로에 대한 언급이 없다. 신생아(이하 생략)처럼 성인에서도 비타민 케이를 투여할 때 IM or SC 투여가 권장되는가?

 

 

1. 이 약의 허가사항의 경고에 다음과 같은 구절이 있다.

 

치명적인 반응을 포함한 중대 반응이 이 약을 희석 사용하거나 급속한 주입을 하지 않았음에도 불구하고 정맥주사 동안 또는 직후에 발생되었으며 근육주사 시 또한 보고되었다. 전형적으로 이러한 반응은 과민증, 쇽, 심장 그리고/또는 호흡정지와 같은 아나필락시와 유사하다. 이 약을 처음 투여받을 때 일부 환자에서 중대 반응이 나타났다. 따라서 피하 투여를 실시하기에 부적절하거나 피하 투여에 따른 중대한 위험성이 내재된 경우에 한하여 정맥 또는 근육주사를 실시해야 한다(주사제에 한함).

→ IV 시 치명적인 부작용의 발생이 보고되었으므로 IV보다는 IM이 권장됨을 확인할 수 있다. 뿐만 아니라 IM보다도 SC를 더 권장하고 있다.

 

2. 치명적인 중대한 부작용에 대해 알아보도록 하자.(anaphylaxis or nonimmune-mediated anaphylactoid mechanism)

• anaphylaxis, including anaphylactoid reaction
• shock
• cardiac and/or respiratory arrest
• severe hypotension, bradycardia or tachycardia
• dyspnea
• bronchospasm

해당 부작용은 IV 투여와 더 연관성이 빈번하며, 3/10,000 IV dose의 incidence를 발생하는 것으로 보인다.

solubilizer은 부작용 발생 위험을 증가시킬 수 있으며, 약물 부작용 발생 위험 요인들이 밝혀졌고 그에 대한 예방 조치가 적절하게 지켜졌음에도 불구하고 부작용이 보고되고 있다.

 

⭐ anaphylaxis vs anaphylactoid

: 증상은 비슷하지만 메커니즘은 매우 다름

 

Anaphylaxis

Immediate hypersensitivity type I reactions snesitization 이후, 약물 특이적 면역 글로불린 E(IgE) 생성으로 인한 결과 After the initial period of sensitization, these reactions occur within minutes of the repeat exposure. (수분 후 발생)

Anaphylactoid

Pseudoallergic reactions IgE 항체 매개적이지 않으며 sensitization이 요구되지 않는 유사 아나필락시스 반응  → Nonimmune degranulation of mast cells and basophils, leading to direct release of mediators and the classic end-organ effects they exert.  It is also possible that the nonimmune release of anaphylatoxins through complement pathway activation could contribute. (보체 활성화로 발생) Similar to anaphylactic reactions, anaphylactoid reactions are often immediate and severe, but they may occur with the first exposure to the offending agent as they do not require sensitization. (아나필락시스 반응과 유사한 증상, 즉각적이며 심각함, 하지만 sensitization 필요 없이 첫 노출에 의해 발생할 수 있음)

 

• 현재 미국에서 승인된 phytonadione 제형 중 injectable emulsion은 IV, IM, SC 경로로 투여될 수 있음
• 비타민K(지용성 비타민) → poor water solubility → emulsifying agent(polyoxyethylated fatty acid derivate인 polysorbate-80 or mixed micelles(MM))
• 발표된 지침(guideline)과 허가사항상 권장되는 비타민 K의 함량이나 투여 경로에 차이가 있음(Table 1) → IV가 권장 증거; SC or IM이 IV보다 흡수나 효율성 예측이 불규칙할 수 있음

 

 

• 비타민 K 주사로 인한 부작용은 비타민 K 자체 and/or polyoxyethylated fatty acid vehicle로 인해 발생하는 것이 아닐까 하는 가설이 제안됨
• 적절한 희석, 적절한 속도의 투약, 적절한 용량의 투여 등이 이러한 반응을 최소화한다고 생각되었지만, 이러한 예방 조치에도 불구하고 부작용은 여전히 보고되고 있음

 

⭐비타민 K 안정화제

polyoxyethylated castor oil (PEO-CO) - polyoxyl castor oil or cremophor*	Polysorbate 80	mixed micelles
nonionic solubilizer and emulsifier  made by reacting ethylene oxide  with castor oil(비이온성/에멀젼화제)	-	-

*  paclitaxel, teniposide, cyclosporine, clotrimazole, miconazole 등의 안정화제로도 사용되며, PEO-CO IV 투여 후 심폐정지, 아나필락토이드 반응이 보고되었음

 

<부작용 비율>

 

- Retrospective surveillance study

During the period January 1, 1974 to June 30, 1995

Vitamin K1 solubilized in PEO-CO (PEO-CO) and vitamin K1 solubilized in MM

During this time frame, PEO-CO accounted for 95% of the combined sales figures (1290 million patients exposed to PEO-CO vs 68 million patients exposed to MM), because MM was not commercially available until 1994. → 👀 PEO-CO vs MM의 노출 환자 수의 차이가 있음

During the last 12 months of the surveillance period, while MM was commercially available, another analysis was conducted to provide a more even comparison, given that PEO-CO accounted for just 62% of the sales figures (21 million patients exposed to PEO-CO vs 13 million patients exposed to MM). 

👀 During the last 12 months of the surveillance period, 14 serious ADRs were reported among an estimated 21 million patients treated with PEO-CO, while no serious ADRs were reported among an estimated 13 million patients treated with MM.

 

- Case report

Answer

• 심각한 bleeding으로 인한 비타민 K 보급 시 IV 투여를 고려할 수 있다.
• IV 투여 시, ACCP guidelines에 따라 투여가 권장된다.

투여량	희석 부피	투여 속도
the lowest effective dose (ie, 5-10 mg)	at least 50 mL of fluid	over minimum of  20 min

 

• 적절한 투여에도 불구하고 부작용이 나타날 수 있으므로 투여 후 close monitoring이 권장된다.
• TPN의 비타민 K 부재로 인한 주 1회 보충 regimen에서는 IM or SC의 투여를 고려할 수 있다.

 

 

reference:

1) 약학정보원

2) Britt, Rachel B., and Jamie N. Brown. "Characterizing the severe reactions of parenteral vitamin K1." Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 24.1 (2018): 5-12.

3) KIMS