과민성방광(overactive bladder, OAB) : 약물요법, 항무스카린제, 베타3 작용제

과민성방광이란?

• 요로감염이 없고 다른 명백한 병인이 없는 조건하에서 절박성요실금 (urgency incontinence)의 유무에 관계없이 요절박이 있는 경우

증상

• 주간빈뇨(frequency) 야간 빈뇨(nocturia)
• 요절박(urgency; 강하게 갑작스럽게 요배출 욕구가 일어남)
• 절박성요실금(urgency incontinence; 요절박과 동반 혹은 선행된 직후에 불수의적인 요누츨 증상)
• 위의 언급된 증상은 과민성방광 뿐만 아니라 요로감염일 때도 발생함

 

병태생리

근육성 변화(myogenic)

• 배뇨근 세포의 변화로 인해 방광내압 (intravesical pressure)의 불안정한 증가를 유발하는 불수의적인 배뇨근 수축이 발생
• 배뇨 중 방광내압의 상승을 유발할 경우 주기적인 방광의 허혈이 유발되어 이로 인해 방광벽의 내재성 신경원 (intrinsic neuron)에 손상이 발생
• 부분적인 배뇨근의 신경차단 (denervation)은 신경전달물질에 대한 배뇨근의 초민감성 (supersensitivity)을 유발하여 결과적으로 자극에 대한 반응을 증가

신경학적 변화 (neurologic)

• 뇌와 척수의 중추신경계 억제 경로(inhibitory pathway)에 대한 직접적인 손상이나 방광에 존재하는 말초신경계의 구심성 말초(afferent pathway)의 감작 (sensitization)에 의해 과민성방이 발생

  ① 무스카린 수용체 (muscarinic receptor)

 

  ② 아드레날린 수용체 (adrenoceptors)

 

  ③ 퓨린 수용체 (purinergic receptor)

• 방광수축의 대부분은 아트로핀에 반응하는 아세틸콜린에 의한 수축
• ATP에 의한 수축은 거의 이루어지지 않지만 어떠한 병적인 조건 (예: 노화, 과민성방광)에서는 ATP에 의한 수축이 일어남.
• 따라서 ATP의 작용을 차단하는 약물을 투여하면 과민성 방광 치료에 도움을 줄 것이라는 예상 되지만 아직 임상에서 사용되고 있지 않음

 

수용체	무스카린 수용체	α-1 수용체	β-3 수용체
비뇨기계 분포	방광	전립선을 포함한 방광출구	방광
자극 시 효과	방광 수축	자극 시, 요도 폐색 유발	자극 시 방광 이완
과민성방광 증상 완화를 위한 약물 효과	항콜린 약물	α 차단제	β-3 작용제

 

일차적인 치료

성분명	상품명	반감기 (hr)	친수성 정도 : BBB 투과율 인지 기능 영향	비고
Fesoterodine	토비에즈 PR 정 4 MG 토비에즈 PR 정 8 MG	7	-	tolterodine의 produrt
Imidafenacin	유리토스 정 0.1 MG	3	3가 아민	-
Oxybutynin	디트로판 정 5 MG	2 개인 편차 큼	3가 아민	비교적 강력한 항콜린성 작용 & 칼슘채널 길항효과 ⇨ 평활근 이완
Propiverine	비유피-4 정 10 MG 비유피-4 정 20 MG	11~14	3가 아민	칼슘채널 길항효과 & 항콜린성 작용 ⇨ 평활근 이완
Solifenacin	베시케어 정 5 MG 베시케어 정 10 MG	50	3가 아민	M3수용체에 좀 더 선택적임 oxybutynin보다 입마름 등의 부작용이 적음
Trospium	스파스몰리트 당의정 20 MG	10~20	4가 아민	음식물에 영향: 식전 복용 CYP450 대사 받지 않음(약물 상호작용 낮음)
Tolterodine	디트루시톨 SR 캡슐 2 MG 디트루시톨 SR 캡슐 4 MG	2∼3	3가 아민	비선택적 항무스카린 약물로 알려져 있지만 몇몇 동물 실험 결과 침샘에 대한 친화도보다 방광에 대한 친화도가 더 높은 것으로 나타남

 

1) 항무스카린제

• 배뇨를 위한 방광 수축 단계에서 많은 양의 acetylcholine이 분비되므로 치료 용량의 항무스카린제는 배뇨 시 배뇨근 수축에는 영향을 미치지 않음
• 방광 수축력이 정상인 경우에는 배뇨 후 잔뇨량을 증가시키지 않음
• 그러나 배뇨근 수축력이 약한 환자에게 사용 시 잔뇨량을 증가시키거나 요폐가 발생할 수 있음
• 약제 간 효과 차이는 미미하다고 보고됨

• 2016년 4월까지 각 항무스카린 약제와 위약을 비교한 systematic review 요약[table 2]
• outcome으로는 단기간 치료 성공률만이 보고되었음
• IR 제형이 ER 제형보다 더 많은 부작용 보고가 된 경향성이 보임
• Risk of adverse events was best represented by withdrawal from a trial because of adverse events, although this does not reflect practice.
• 항무스카린 약제 모두 위약에 우수하지만 absolute size of effect은 작음
• 1차 항무스카린 약제에 반응하지 않은 환자에게서 고용량 혹은 다른 항무스카린제형의dm

• 구강 건조가 가장 흔한 부작용
• 선량에 비례하여 부작용 빈도가 증가하는 양상을 보임, 뿐만 아니라 short acting 약제의 ER 제형이나 longer acting 약제의 경우 더 낮은 구강 건조 부작용 빈도가 관찰됨
• In general, similar discontinuation rates were observed, irrespective of differences in the occurrence of dry mouth (doses have been given were the evidence relates to a specific dose level typically from trials with a dose escalation element).

2) β-3 agonist

베타미가 서방정 허가사항

• β-3 수용체는 방광 체부에 존재하며 배뇨근 이완을 담당
• 항무스카린제로 인한 인지 저하 부작용은 노인 환자에게 주의해야 함
• 1일 1회 복용 시, steady state는 7일 이내 도달함. 하지만 효과는 8주 이내 나타남 

 

이차적인 치료

1. 방광내 보툴리눔 독소 주입술

2. 신경조정술

 1) 말초신경의 전기자극 치료 및 체외자기장 치료

 2) 천수 신경 조정술

3. 수술치료

 1) 방광신경차단술(bladder denervation precedure)

 2) 방광확대술(augmentation cystoplasty)

 3) 배뇨근절제술(detrusor myomectomy)

4. 새로운 약물치료

 1) 칼슘통로차단제

 : 세포 내 칼슘 유입 차단은 방광근육을 이완을 야기함 ⇨ 임상적으로 효과 입증하지 못함

 2) 칼륨통로개방제

 : 칼륨 통로로 칼륨 유출 ⇨ 세포막 과분극 ⇨ 칼슘 통로 억제됨 ⇨ 배뇨근 이완

   아직 임상적 유효성 적지만 연구가 진행 중임

 3) 알파1 차단제

 :  전립선 평활근 수축을 억제 방광 출구 폐색의 원인 해소

위치	전립선	방광
subtype	알파1A-수용체	알파1D-수용체

* 두 수용체에 모두 작용하는 알파차단제의 경우 전립선비대증 환자의 방광 자극 증상도 경감시킬 것으로 기대

 알파1A 선택적인 약물일지라도 쥐 모델 이용한 실험 결과 배뇨근 과활동성을 감소시키는 것으로 나타남

 4) 프로스타글란딘 합성저해제

 5) 바닐로이드수용체 작용제

 6) SSRI/SNRI 

 : Duloxetine 복압성요실금 치료제로 개발된 약물이지만 복합성요실금과 과민성방광 치료제로서의 역할이 기대됨

 

 

reference:

1) 과민성방광 진료지침서, 3판, 대한배뇨장애요실금학회

2) Nambiar, Arjun K., et al. "EAU guidelines on assessment and nonsurgical management of urinary incontinence." European urology 73.4 (2018): 596-609.

3) 약학정보원