Levofloxacin : CRRT dosing, renal dosing

CRRT 시 levofloxacin 용량

[1] Clinical infectious diseases 41.8 (2005): 1159-1166.

Clinical infectious diseases 41.8 (2005): 1159-1166.

Clinical infectious diseases 41.8 (2005): 1159-1166.

[2] Journal of Critical Care 63 (2021): 154-160.

목적

CRRT를 받는 중증 환자에서 적절한 levofloxacin 투여량을 결정하는 것

방법

중증 환자로부터 필요한 PK/PD parameter를 얻어 1차 제거(first order elimination) 모델 방법을 이용하였다.

Probability of target attainment (PTA)	Gram-positive	Gram-negative
AUC₂₄/MIC	≥50	≥125

5,000명의 가상의 환자에서 Monte Carlo simulations 방법을 이용하여 각 용량에 따라 분석하였다.

최적의 선량: the dose achieved target PTA at least 90% of the virtual patients

결과

일반적이지 않고 FDA 승인되지도 않은 용법(1750 mg on day 1, then 1500 mg q 24 h)으로 MIC 2 mg/L인 Pseudomonas aeruginosa에서 PTA의 약 90%를 달성하였다.

반면에 MIC of 2 mg/L인 Streptococcus pneumoniae에서 levofloxacin 750 mg q 24 h 용법으로 PTA의 약 90%를 달성하였다.

결론

Levofloxacin cannot be recommended as an empiric monotherapy for serious Gram-negative infections in patients receiving CRRT due to suboptimal efficacy.

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중증 환자의 경우 분포 용적(Vd)의 증가, 혈장 단백질 결합 감소, CRRT에 의한 약물 청소율 증가와 같은 생리학적 변화가 항생제 농도에 영향을 미친다. 이러한 변수는 부적절한 약물 농도로 이어질 수 있으며, 치료 실패로 이어질 수 있다.

특히나 levofloxacin의 경우 작은 분자량(361 Da), 친수성 특성, 낮은 단백 결합 비율(24–38%) 등으로 CRRT 시 제거될 가능성이 크다. 비교적 높은 Vd와 이로 인한 광범위한 조직 분포를 보이지만 이전 약력학적 연구를 통해 extracorporeal elimination이 보고된 바 있다.

따라서 CRRT를 받는 환자에서 변형된 levofloxacin 용량을 고려해야한다.

기존 연구에서 Pseudomonas aeruginosa를 포함한 Gram 음성균에 감염된 중증 환자에게 AUC24/MIC ≥125 시 최적의 임상 결과를 보였으며 Streptococcus pneumoniae를 포함한 Gram 양성균 시 AUC24/MIC ≥ 50을 만족하였을 때 허용 가능한 치료 결과를 보였다.

여러 연구에서 prolonged intermittent renal replacement therapy (PIRRT) 받는 환자에서 기존의 levofloxacin 용량으로는 중증의 Gram 음성균 감염 치료로 권장되지 않았고 그 외 다양한 항생제의 권장 용량으로도 약리역학적 목표치를 달성하지 못한 유사한 결과를 보고한 연구가 있다. 그럼에도 불구하고 현재까지 CRRT 환경에서 levofloxacin 투여 요법의 약동학/약력학 변수를 사용한 연구는 제한적이다.

The average PTA(percentage of target attainment) results of dosing regimens to treat Gram-negative infection with P. aeruginosa and Gram-positive infection with S. pneumonia during the initial 72-h of therapy in both pre-dilution CVVH and CVVHD were presented in Table 3.

gram positive 감염의 경우, KDIGO 권고에 근거한 CRRT 모드나 effluent flow rate에 관계없이 최소한 90% PTA를 달성하는 최소 용량은 750 mg q24h이다.

gram negative 감염의 경우, FDA에서 승인된 용량 중 어느 하나도 최소한 90% PTA를 달성하기에 충분하지 않았다.

This is the first simulation study applying MCS principle to evaluate levofloxacin dosing regimens for the treatment of Gram-positive and negative infections in critically ill patients requiring CRRT.

levofloxacin은 lipophilic agent이기 때문에 중환자에서의 Vd 변화에 따른 영향을 적을 것으로 예상된다. 한 문헌에서 levofloxacin의 Vd는 1.36 L/kg로 이번 연구에서는 1.34 ± 0.43 L/kg로 비슷한 값이 도출 되었다.

한 연구(Malone and colleagues)에서 CVVH와 CVVHD를 받는 중증 환자 10명을 대상으로 약동학 연구를 수행했다. 이들의 연구는 혈청 최대 약물 농도을 통해 AUC를 계산했으며, 목표 AUC0-24는 60~70μg*h/mL이고, 정상 신장 기능을 가진 환자의 Cmax 및 AUC와 비교했다. 그들은 250 mg q 24hr이 CRRT를 받는 중증 환자의 혈장에서 Cmax를 유지하기에 충분하다고 결론지었다. 이 연구에서 effluent flow rate 1.75 ± 0.54 L/h, which is in a range of 20–25 mL/kg/h이었지만 nonrenal clearance는 30 ± 8.45 mL/min으로 본 연구의 모델(32.16 ± 22.24 mL/min)과 비슷했다.

However, reported Vd from Malone and colleagues was lower than our models (1.02 + 0.28 vs 1.30 ± 0.51 L/kg, respectively).

본 연구를 통해 가상 환자의 약리역학적 목표(AUC24/MIC ≥125)를 달성하려면 1750 mg on day 1 → 1500 mg q24h 필요하다는 것을 알아냈다.

반대로 Hansen et al.이 보고한 문헌에서는 CVVH 받는 중증 환자에서 500 mg LD 후 250 mg q24h regimen을 제안하였다. 더 낮은 effluent rate인 1.3 L/hr(평균 몸무게 91 kg)에서 시행되었으며 Vd는 1.02 L/hr이었다.

앞선 두 연구에서 Vd는 본 연구(1.34 L/kg)에 비해 작았다. 또한 Hansen이 보고한 평균 nonrenal clearance(26.35 mL/min)은 우리 모델에 적용한 32.16 mL/min보다 작았다. 언급된 이유와 같이, 왜 우리가 제안한 레보플록사신 투여법이 그들의 연구 권고사항보다 높은지를 설명할 수 있다.

💥 독성 우려로 인해 본 연구에서 얻은 이러한 극단적인 투여 요법을 사용하는 것은 권장할 수 없다.

Lastly, it is important to note that the benefits of attaining pharmacodynamic target must be considered against the risk of adverse effect. Currently, there is no established threshold concentration for levofloxacin toxicity. Given that critically ill patients who received CRRT are at high risk of experiencing adverse effects from the fluoroquinolones, adopting dosing regimens based on PTA must be done with great caution and should not exceed with the FDA-approved doses. Clinical validation is strongly warranted.

reference:

1) Trotman, Robin L., et al. "Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy." Clinical infectious diseases 41.8 (2005): 1159-1166.

2) Rungkitwattanakul, Dhakrit, et al. "Optimal levofloxacin dosing regimens in critically ill patients with acute kidney injury receiving continuous renal replacement therapy." Journal of Critical Care 63 (2021): 154-160.