Tacrolimus TDM 시 고려사항 및 target Ctrough, target concentration

Calcium calmodulin-dependent protein phosphatase와 결합하여 활성을 저해하여 T-림프구 내 interleukin-2 gene 발현을 억제함으로서 면역 억제 효과를 나타낸다. 간 등의 고형 장기 이식 뿐만 아니라 조혈모세포이식, 중증근무력증 등에 사용된다. 같은 계열의 cyclosporine보다 T세포 매개 거부반응, 이식편 손실 측면에서 우수하며 신독성(사구체여과율 감소)나 지질 수치 악화 측면에서는 더 안전하나 고혈당 위험은 더 높다는 평가가 있다. 그 밖에 이상반응으로는 고칼륨혈증, 기회감염의 증가, 신경 독성, 고혈압 등이 있다. 병용 주의 약물로는 (1) 신독성 약제 (2) CYP3A4 inducer로 tacrolimus의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 약제(carbamazepine, rifampin, caspofungin 등) (3)CYP3A4 inhibitor로 tacrolimus의 혈중 농도를 증가시킬 수 있는 약제(verapamil, azole계 항진균제, clarithromycin) (4) 위장관 운동에 영향을 주는 약제(cisapride, metoclopramide) 등이 있으므로 위의 약물들이 추가 혹은 중단될 때 주의한다. Tacrolimus는 간의 CYP3A4 등의 효소 등에 의해 대사된 후 비활성 대사물은 담즙으로 배설되고 흡수율도 5-67%로 매우 다양하다. 이러한 특징 때문에 환자내/환자간 가변성이 크며 농도 의존 부작용 때문에 적절한 혈중 농도 모니터링이 필요하다. 혈중 농도의 가변성(IPV; intrapatient variability)은 임상 결과에도 부정적인 영향을 끼친다는 연구가 많다.

 

 

Tacrolimus의 therapeutic drug monitoring(TDM)

1) Trough 농도 채혈 시기: C0 vs C2 vs C4

Tacrolimus AUC와 이를 예측하기 위한 각 채혈시점의 약물 농도를 평가한 몇몇의 연구에서 C4가 C0보다 더 상관관계가 있음을 보여주었다(각각 r2 = 0.79 and 0.81 vs r2 = 0.11 and 0.362). 하지만 또 다른 연구에서는 AUC와 C0의 우수한 상관성을 보여주었다(r2 범위: 0.79~0.86). C2 역시 높은 상관성을 보인다(r2 = 0.87). 결론적으로 채혈 후 농도를 확인할 수 있는 시간 등을 고려하였을 때 외래/병동 환자의 tacrolimus 농도의 적절한 채혈 시점으로 C2 시점을 고려할 수 있다.

 

 

2) Tacrolimus의 가변성에 영향을 주는 요인

요인		중재
non-modifiable	CYP3A gene의 polymorphism	중재 불가
slightly modifiable	복약순응도 낮음 위장관 문제(설사, 구토) ⇨ 흡수 장애 간장애 ⇨ 대사/제거 감소 저알부민혈증, 빈혈 ⇨ free fraction 증가로 인한 분포 변화 및 노출 증가	더 잦은 tacrolimus TDM 시행 가능한 기저 인자 교정
highly modifiable	식이(특히 고지방식이, 자몽쥬스 등) 약물 상호작용	환자교육 약물 상호작용 유발 약제 스크리닝 지속방출형 제형으로의 변경

 

3-1) Target tacrolimus concentration(이식 적응증)

적응증	Target tacrolimus concentration(ng/mL)								ref.
간이식	~3개월		3-12개월			12개월 이상			4)
	6-10		≤5			≤3
	~1개월	1개월 이후							5)
	6-10	4-8
	- 보다 높은 농도 유지: autoimmune liver diseases such as autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis (PSC), or primary biliary cholangitis - 보다 낮은 농도 유지: hepatocellular carcinoma (HCC),alcohol or hepatitis B virus (HBV)-related liver disease
신장이식	~12개월								5)
	5-10
	병용 요법 종류								6)
	w/o induction therapy			~3개월	3-12개월			12개월 이상
				10-15	5-15			5-10
	w/ IL-2 receptor antibody therapy			~6주	6주 이상			장기간
				10-15	5-10			3-7
	w/ induction therapy(thymoglobulin)			5-10
	w/ mTOR inhibitor			3-7
심장이식	~3개월			3-6개월			6개월 이상		7)
	10-15			8-12			5-10
조혈모세포이식	<20 (신독성 발생 위험 증가되므로)								8)
	10-20								9)

 

3-2) Target tacrolimus concentration(이식 이외의 적응증)

적응증	일반적인 용량 2)	환자군 tacrolimus concentration	ref.
류마티스관절염	1.5-3 mg/day	2-3 (median trough level)	10)
중증근무력증	3 mg/day	4.8-10	11)
루프스 신염	3 mg/day(효과 및 안전성 고려하여 증감량)	5-10	12)

 

 

reference:

1. lexicomp
2. tacrolimus 국내 허가사항
3. Wojciechowski, David, and Alexander Wiseman. "Long-term immunosuppression management: Opportunities and uncertainties." Clinical Journal of the American Society of Nephrology 16.8 (2021): 1264-1271.
4. Charlton, Michael, et al. "International liver transplantation society consensus statement on immunosuppression in liver transplant recipients." Transplantation 102.5 (2018): 727-743.
5. Neuberger, James M., et al. "Practical recommendations for long-term management of modifiable risks in kidney and liver transplant recipients: a guidance report and clinical checklist by the consensus on managing modifiable risk in transplantation (COMMIT) group." Transplantation 101.4S (2017): S1-S56.
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9. Mori, Takehiko, et al. "Effect of early posttransplantation tacrolimus concentration on the development of acute graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors." Biology of Blood and Marrow Transplantation 18.2 (2012): 229-234.
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