EPO, CKD, 빈혈 치료, ESA(Erythropoiesis-Stimulating Agents), darbepoetin, epoietin alpha 투여 방법, IV vs SC

 

 

이전 포스팅에서 CKD 환자의 빈혈 치료를 위해 사용되며, 일반적으로 해당 환자군에서 투여 방법은 SC보다는 IV를 선호한다고 하였다.

 

이번 시간에는 왜 IV를 더 선호하는지, SC로 투여하였을 때 어떤 점을 고려해야 하는지 알아보도록 하자!

 

[1] 2012 KDIGO guideline : ESA administration

• For CKD 5HD patients and those on hemofiltration or hemodiafiltration therapy, we suggest either intravenous or subcutaneous administration of ESA. (2C)
• For CKD ND and CKD 5PD patients, we suggest subcutaneous administration of ESA. (2C)

 

 

2006년 KDIQI 가이드라인에서 언급한 바와 같이, 투여 경로는 CKD 단계, 치료 환경, 효능, 투여되는 ESA의 class에 따라 결정되어야 함

CKD 5D 환자 중 혈액투석을 받는 환자의 경우 SC와 IV 모두 가능함

CKD 3-5 혹은 복막 투석을 하는 외래환자의 경우, SC 투여가 손쉽게 할 수 있는 투여 방법임

short acting ESA의 경우, large multicenter RCT에서 투석 환자를 대상으로 IV보다 SC가 더 우월함을 입증됨

하지만 다른 소규모의 RCT에서는 SC의 이점이 입증되지 않음

long acting ESA의 경우, SC와 IV의 efficacy는 비슷한 것으로 나타남

일반적인 CKD 5HD 환자는 주사 부위 통증으로 SC보다 IV를 더 선호함

 

long acting ESA	short acting ESA
darbepoetin (네스프 프리필드 시린지 주) methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (미쎄라 프리필드 주)	epoetin alfa (에포카인 프리필드 주)

* CKD ND : Non-dialysis-dependent CKD of any stage (1–5), with or without a kidney transplant (i.e., CKD excluding CKD 5D)

CKD 5D :  Dialysis-dependent CKD 5

CKD 5HD : Hemodialysis-dependent CKD 5

 

 

SC가 더 효과적이라는 문헌의 근거는 Moderate 수준이다.

 

SC와 IV시 부작용 차이는 total 혹은 serious 부작용이 IV군에서 임상적으로 유의하게 적었지만 다른 문헌에서는 통계적인 차이는 알 수 없지만 고혈압이나 정맥혈전의 부작용이 IV군에서 더 높았으나 주사 부위 통증은 SC군에서 더 높음을 알 수 있다.

 

[2] IV ↔ SC switching

86명의 투석 환자를 대상으로 SC에서 IV로 투여경로가 변경되기 전과 변경 된 이후 6개월 동안 1개월 주기로 헤모글로빈 수치와 평균 weekly dose of erythropoietin α를 조사함. 그 외 다른 파라미터 변화도 모니터링함.

 

	전 (SC)	후 (IV)	p
Mean haemoglobin level	11.9 g/dl±1.4	11.3 g/dl±1.4 (at 1month) 11.0 g/dl±1.3 (at 2 months) 11.4 g/dl±1.2 (at 6months)	P = 0.001 P<0.001 P = 0.007
Mean weekly dose of erythropoietin	8791 IU±5314	8035 IU±4893 (2개월 후부터 유의하게 요구량 증가)	P<0.001

Switching from SC to IV erythropoietin α caused a significant fall in haemoglobin levels in the first 2 months. This was partially reversed by 6 months at the expense of a 32% dose increase in the dose of erythropoietin α by 6 months. The economic impact may be considerable.

 

* IV시 100% BA(생체이용률)을 가지고 있지만, erythroid progenitor cell의 erythropoietin receptors은 실제 투여되는 양에 비해 상대적으로 적다.

따라서 실제로 투여되는 용량의 대부분은 생물학적으로 효과가 없다. (포화 이상의 용량) 

IV보다 SC가 더 효과적일 것이라는 가설은 SC 투여 시 혈청 erythropoietin 수치가 천천히 증가하여 더 오래 해당 효과를 기대할 수 있을 것이라는 믿음(?)에서 온 것이다. 현재 영국을 비롯한 많은 유럽 국가에서는 SC 투여 방법을 더 선호하고 있다. 실제 투여방법에 따라 상당한 선량 감소와 낮은 부작용 빈도가 입증된 문헌들이 나오면서 가이드라인에서 이를 지지하였다.(실제로 reference로 사용한 가이드라인은 1999년, 2001년, 2002년 가이드라인임)

 

이번 포스팅에 소개된 문헌 이외에도 SC에서 IV 전환 시 용량 요구량이 증가된 결과가 나온 문헌이 몇 개 더 존재한다. 

1. Besarab A, Reyes CM, Hornberger J. Meta-analysis of subcutaneous versus intravenous epoetin in maintenance treatment of anemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002 Sep; 40: 662–663
2. Kaufman JS, Reda DJ, Fye CL et al. Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Erythropoietin in Hemodialysis Patients. N Engl J Med 1998; 339: 578–583
3. Muirhead N, Churchill DN, Goldstein M et al. Comparison of subcutaneous and intravenous recombinant human erythropoietin for anemia in hemodialysis patients with significant comorbid disease. Am J Nephrol 1992; 12: 303–310
4. Schaller R, Sperschneider H, Thieler H et al. Differences in intravenous and subcutaneous application of recombinant human erythropoietin: a multicenter trial. Artif Organs 1994; 18: 552–558
5. Canaud B, Bennhold I, Delons S et al. What is the optimum frequency of administration of r-HuEPO for correcting anemia in hemodialysis patients? Dialysis Transplant 1995; 24:306–314 11. Virot JS, Janin G, Guillaumie J et al. Must erythropoietin be injected by the subcutaneous route for every hemodialyzed patient? Am J Kidney Dis 1996; 28: 400–408

 

하지만 국내 허가사항이나 Lexicomp 등에서는 아직까지(?)는 CKD 환자에게서는 IV를 더 선호한다고 되어있다. 이는 1990년대 CKD 환자에서 SC 투여 경로와 관련하여 erythropoietin을 중화시키는 antibody 생성으로 인한 순수적혈구형성부전(적아구감소증)이 보고되어 그 이후로는 CKD 환자에서는 IV의 투여를 권고하고 있다.

 

다음은 국내 허가사항의 해당 내용에 대한 언급 부분이다.

 

만성신부전 환자들에게서 수개월에서 수년간 이 약 또는 에리스로포이에틴제제로 치료 후 드물게 순수적혈구형성부전(적아구감소증)이 보고되었다. 순수적혈구형성부전의 사례는 주로 피하주사와 관련이 있었으므로 만성 신부전 환자에게 이 약은 가능한 정맥주사 한다. 순수적혈구형성부전이 나타난 환자 중 대부분에게서 에리스로포이에틴 항체가 관찰되었다. 갑작스럽게 이 약의 효과 감소가 나타난 환자에게서는 무반응에 대한 전형적인 원인(예, 철, 엽산 혹은 비타민 B12 결핍, 알루미늄 중독, 감염 혹은 염증, 실혈, 용혈) 유무를 검사하도록 한다. 만약 원인이 밝혀지지 않은 경우, 골수검사 실시를 고려한다. 순수적혈구형성부전으로 진단되면, 즉시 이 약의 투여를 중단하고, 에리스로포이에틴 항체검사를 고려한다. 항-에리스로포이에틴 항체는 다른 에리스로포이에틴제제와 교차 반응하므로 다른 제제로 전환하지 않도록 한다. 순수적혈구형성부전의 다른 원인들을 제거하고, 적절한 치료법을 시행하도록 한다.

 

 

결론 

1. 투석하는 CKD 환자에게서 처음 epoetin α를 시작한다면 SC보다는 IV가 더 적절할 것으로 생각됨
2. 투석하는 CKD 환자가 SC로 epoetin α를 투여받고 있다면 관련 부작용에 대한 꾸준한 모니터링이 필요
3. SC에서 IV의 전환 시 target Hb level을 위한 요구량이 달라짐(주의할 점은 IV의 BA가 더 높지만, IV 시 요구량이 더 많을 것임) 

 

reference :

(1) 2012 KDIGO guideline ; anemia management

(2) Lexicomp

(3) 에포카인 국내 허가사항

(4) Galliford, Jack W., Rao Malasana, and Ken Farrington. "Switching from subcutaneous to intravenous erythropoietin α in haemodialysis patients requires a major dose increase." Nephrology Dialysis Transplantation 20.9 (2005): 1956-1962.