Vecuronium, long term administration, 베카론 주, 사용 기간

 

 

Vecuronium

ICU 환자에서의 베카론 사용

적응증	Intensive care unit paralysis (eg, use for up to 48 hours in patients with early ARDS with PaO2/FiO2 <150, to facilitate mechanical ventilation, shivering from therapeutic hypothermia) ; MV와의 synchronization을 위해 ref : ACCM/SCCM/ASHP
용법용량	초기(Bolus) 0.08-0.1 mg/kg (60kg 기준 ; 약 5 mg)
	유지(Continuous infusion) 0.048-0.102 mg/kg/hr (60kg 기준 ; 약 3-6 mg/hr) Usual maintenance infusion dose range : 0.048-0.072 mg/kg/hr

 

장기간 Vecuronium의 사용

- several patients have been described in whom neuromuscular blockade persisted (i.e., lasted for more than two hours) after the discontinuation of long-term treatment (i.e., more than two days) with vecuronium [4], [5]

- short term treatment 받은 환자에 대한 vecuronium의 PK/PD 연구가 시행된 적은 있지만 long term treatment에 대한 연구는 없다.

- long term 투여로 인한 신경근 차단 효과가 장기화될 것으로 예상되어 며칠간 vecuronium을 투여받은 환자를 대상으로 PK 데이터를 추출하고자 한다. (compared with patients who had received vecuronium briefly)

- 뜻밖에도 절반(N=7/16)의 환자가 vecuronium이 중단 후, 연장된 신경근 차단 효과를 경험하였다. 따라서 신경근 차단에서 빠른 회복을 보인 환자 그룹과 그렇지 못한 그룹의 관련된 요인을 판단하기 위해 후향적으로 연구하였다.

 

Methods

Study population

• 18-85 세의 16명의 중환자 (남=8명, 여=8명)
• 기계적 인공호흡을 용이하게 하기 위해(to facilitate mechanical ventilation) 최소한 2일 이상 연속 vecuronium을 치료 받음

Monitoring of neuromuscular function

• monitored by measuring the strength of thumb adduction (twitch tension) with a force-displacement transducer in response to four 2-Hz percutaneous supramaximal electrical shocks to the ulnar nerve at the wrist given 0.5 msec apart (train of four)
• 연구 시작 전부터 신경근 차단제를 이미 투여받고 있었기 때문에 신경근 차단되지 않은 상태의 twitch tension을 측정할 수 없었음
• Prolonged neuromuscular blockade was defined as the failure to recover any response to ulnar-nerve stimulation within two hours after the administration of the last dose of vecuronium.

Pharmacokinetic protocol

• 신경근 차단이 장기화된 환자(N=7)에서 신경근 차단이 회복될 때까지 4시간마다 vecuronium과 그 대사체의 혈장 농도를 측정하였음
• Complete pharmacokinetic studies were done in the patients who did not have prolonged neuromuscular blockade after treatment with vecuronium was discontinued.
• In these patients an infusion of vecuronium was begun at a rate equal to the average rate of vecuronium administration calculated for the preceding 24 hours. The rate was then adjusted to maintain a predefined stable level of neuromuscular blockade (i.e., a train-of-four ratio of 10 percent or less

 

Results

7명의 환자가 경험한 장기화된 신경근 차단(with prolonged blockade)은 치료 종료 후 6시간에서 7일 이상 지속되었다.

장기화된 신경근 차단된 환자의 7명 중 5명이 신경 근육 기능을 회복하였고, 2명의 환자가 회복 전 사망하였다.

장기화된 신경근 차단 환자 그룹에서 신부전 빈도가 높았고(7/7 vs 4/9; p <0.03) 간부전 빈도는 비슷하였다.(4/7 vs 5/9)

 

	with prolonged blockade	without prolonged blockade	평가
N	7	9
median total dose  of vecuronium (mg)	379 (60-1218)	187 (107-406)	similar
median daily dose  of vecuronium (mg/kg)	0.64 (0.48-2.29)	0.52 (0.23-1.08)	similar
median duration of treatment(day)	7 (2-17)	6 (3-7)	similar

두 그룹에서 vecuronium의 총선량은 크게 다르지 않았지만 without prolonged blockade & 신부전을 겪은 환자군에 비해 with prolonged blockade & 신부전을 겪은 환자이 더 많은 daily dose of vecuronium를 투여받았다.(0.29 [0.23-0.42] mg/kg vs 0.65 [0.48-2.29] ; p <0.05)

 

 

 

 

 

with prolonged blockade 환자군에서 without prolonged blockade 환자군보다 plasma-3-desacetyl vecuronium 농도가 더 높았다.(Table 3)

예를 들어 with prolonged blockade 환자 7명 중 6명은 plasma-3-desacetyl vecuronium 농도가 모두 >400 ng/mL이다.

이와 대조적으로 without prolonged blockade 군에서는 > 400 ng/mL 관찰된 환자가 없었다. * 이때 without prolonged blockade 군에서 9명 중 8명에서만 대사체의 농도가 관측되었는데, 이는 제외된 16번 환자가 steady steate 도달하기 전 사망하였기 때문이다.

또 다른 대사체인 3,17-desacethyl vecuronium은 어떠한 환자에서도 검출되지 않았다.

 

 

 

	median initial rate of vecuronium infusion	median final rate of vecuronium infusion
without prolonged blockade	0.35 (0.1-0.7) mcg/kg/min	0.35 (0.1-0.8) mcg/kg/min

 

Discussion

- 신부전?

with prolonged blockade 환자군 7명은 모두 renal failutre 환자(CrCl < 30 mL/min)

renal failure 아닌 환자 중 prolonged blockade 나타난 환자는 없었음

이는 이전의 연구에서 신부전 환자에게서 prolonged blockade 효과와 일치하는 결과임

신부전이 지배적인 변수로 보이지만 다른 요인들도 존재함(ex. plasma concentration of the 3-desacetyl metabolite of vecuronium, female sex, the presence of metabolic acidosis, and elevated plasma magnesium concentrations)

 

- 간부전?

동물 실험 결과 vecuronium과 그 대사체의 주 제거 장기(main organ of elimination)가 간이라는 이유로 신부전과 별개로 간부전 시, prolonged blockade가 나타날 것으로 예상했지만 실제 결과는 prolonged blockade 군과 아닌 군에서의 간부전 환자의 비율은 비슷함

이는 동물과 인간의 mechanism of elimination이 다를 것으로 예상됨

 

- 3-desacethyl metabolite of vecuronium?

비록 인간에서 이 대사체의 potency는 알려져 있지 않지만 이 연구 결과, 장기간 vecuronium을 투여받는 환자에게서 prolonged blockade가 나타나는 주요 요인 중 하나라고 예상됨

 

- 그 외 변수?

대사성 산증; 동물 실험에서 발생한 vecuronium induced neuromuscular blockade가 보였던 pH <7.21는 아니었음

혈장 마그네슘 농도의 상승; without군에 비해 with군에서 혈장 마그네슘의 농도가 더 높았지만 정상 범위를 초과하지는 않았음

여성; 이전에 연구된 바 없음

 

👉 In summary, prolonged neuromuscular blockade occurred in almost half of a group of critically ill patients who received vecuronium for two or more days. Whether similar or other types of problems could result from the use of other muscle relaxants (e.g., pancuronium or atracurium) is not known, since vecuronium is the only muscle relaxant that has been studied in critically ill patients after treatment for more than two days without concomitant hemodialysis. With vecuronium, prolonged paralysis was associated with renal failure and higher plasma concentrations of a potentially active metabolite, 3-desacetylvecuronium.

 

 

 

 

reference:

1) KIMS

2) lexicomp

3) Segredo, Veronica, et al. "Persistent paralysis in critically ill patients after long-term administration of vecuronium." New England Journal of Medicine 327.8 (1992): 524-528.

4) Segredo V, Matthay MA, Sharma ML, Gruenke LD, Caldwell JE, Miller RD. . Prolonged neuromuscular blockade after long-term administration of vecuronium in two critically ill patients. Anesthesiology 1990;72:566–70.

5) Smith CL, Hunter JM, Jones RS. . Vecuronium infusions in patients with renal failure in an ITU . Anaesthesia 1987;42:387–93.