Argatroban: HIT 치료(Heparin induced thrombocytopenia; 헤파린 유도 혈소판 감소증)

Argatroban 주사제(품명 : 아가론주) 보험 급여

2018-12-01	고시 제2018-253호	Argatroban 주사제(품명 : 아가론주)
■ 고시 개정 전체내용 1. 허가사항 범위 내에서 투여 시 요양급여 함을 원칙으로 함. 2. 허가사항 중 만성동맥폐색증에서의 사지궤양, 안정 시 동통 및 냉감의 개선에 투여 시는 헤파린 유도 혈소판감소증(Heparin induced thrombocytopenia)에 의한 혈전증(Thrombosis) 환자에 한하여 1일 20mg씩 4주 범위 내에서 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. ■ 고시 개정 고시번호(시행일자) 고시 제2018-253호(2018.12.1.) ■ 고시 개정 사유 ‘노바스탄주’가 「약제급여목록 및 급여상한금액표」고시에서 삭제됨에 따라, 품명을 현행화함 ■ 변경 전 고시번호(시행일자) 고시 제2013-127호(2013.9.1.)

 

Argatroban

• Direct, highly-selective thrombin inhibitor
• Reversibly binds to the active thrombin site of free and clot-associated thrombin
• Inhibits fibrin formation

In the absence of heparin, the rate of thrombin inactivation by antithrombin is relatively low, but after conformational change induced by heparin, antithrombin irreversibly binds to and inhibits the active site of thrombin.
Thus, the anticoagulant activity of heparin originates from its ability to generate a ternary heparin–thrombin–antithrombin complex.
The activity of DTIs is independent of the presence of antithrombin and is related to the direct interaction of these drugs with the thrombin molecule.
Although bivalent DTIs simultaneously bind the exosite 1 and the active site, the univalent drugs in this class interact only with an active site of the enzyme.
In the lower panel, the heparin–antithrombin complex cannot bind fibrin-bound thrombin, whereas given their mechanism of action, DTIs can bind to and inhibit the activity of not only soluble thrombin but also thrombin bound to fibrin, as is the case in a blood clot.

 

 

Argatroban PK/PD

onset time	metabolism	half life	time to steady state	excreation
Immediate	Hepatic	30-50 min (간부전 시 120 min)	1-3 hr	Feces (~65%; 14% unchanged) urine (~22%; 16% unchanged)

 

 

아가론 주

아가론 주

상품명	아가론 주
함량	10 MG/20 ML (= 0.5 MG/1 ML)
효능/효과	1. 만성 동맥폐색증(폐쇄혈전혈관염(버거병), 폐쇄동맥경화증)에서의 사지궤양, 안정시 통증 및 냉감의 개선 2. 다음 질환에 의한 신경증상(운동마비), 일상생활 동작(걸음, 기립, 앉은 자세 유지, 식사)의 개선 : 발병 후 48시간 이내의 뇌혈전증 급성기(열공(구멍) 제외)
용법/용량	1. 만성 동맥폐색증(폐쇄혈전혈관염(버거병), 폐쇄동맥경화증)에서의 사지궤양, 안정시 통증 및 냉감의 개선 - 성인 : 10 mg bid (over 2-3 hr) IVF for 4 wks 2. 다음 질환에 의한 신경증상(운동마비), 일상생활 동작(걸음, 기립, 앉은 자세 유지, 식사)의 개선 - 성인 : DAY1-2 ; 60 mg/day (over 24 hr continuous infusion) → DAY3-7 ; 10 mg bid (over 2-3 hr) IVF
주의	- 간부전 환자에서 반감기 연장 & prolonged duration 예상됨 - 항응고 회복 시간 : 일반적으로 투여 중지 후 2-4 시간, 간부전 시 더 연장

 

노바스탄 HI 주

노바스탄 HI 주

상품명	노바스탄 HI 주
함량	10 MG/2 ML (= 5 MG/1 ML = 0.5 %)
효능/효과	1. 만성 동맥폐색증(폐쇄혈전혈관염(버거병), 폐쇄동맥경화증)에서의 사지궤양, 안정시 통증 및 냉감의 개선 2. 다음 질환에 의한 신경증상(운동마비), 일상생활 동작(걸음, 기립, 앉은 자세 유지, 식사)의 개선 : 발병 후 48시간 이내의 뇌혈전증 급성기(열공 제외) 3. 비경구적 항혈전요법을 필요로 하는 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증 (Heparin-associated thrombocytopenia type II)을 나타내는 환자의 항응고 치료
용법/용량	1. 만성 동맥폐색증(폐쇄혈전혈관염(버거병), 폐쇄동맥경화증)에서의 사지궤양, 안정시 통증 및 냉감의 개선 - 성인 : 10 mg bid (over 2-3 hr) IVF for 4 wks 2. 다음 질환에 의한 신경증상(운동마비), 일상생활 동작(걸음, 기립, 앉은 자세 유지, 식사)의 개선 - 성인 : DAY1-2 ; 60 mg/day (over 24 hr continuous infusion) → DAY3-7 ; 10 mg bid (over 2-3 hr) IVF 3. 비경구적 항혈전요법을 필요로 하는 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증 (Heparin-associated thrombocytopenia type II)을 나타내는 환자의 항응고 치료 🍭 투여 중인 heparin의 효과가 소실될 때까지(aPTT에 대한 효과) 기다린 후 argatroban 치료를 시작한다(ex. 일반적으로 1-2 시간, 간장애 환자는 4 hr 이상) - 성인(간부전 없는 환자) : 초기 2 mcg/kg/min - 성인(중증 질환(ICU치료;다발성장기부전)or 간부전) : 초기 0.5 mcg/kg/min - 최대 권장 용량은 10 ㎍/kg/min이며, 최대 권장 투여기간은 14일이다. (허가사항) 😀 목표:  aPTT 기저치의 1.5-3.0배 & ≤100초(100초 초과X)   ⓐ 목표치 미달: 0.5 mcg/kg/min(간부전; 0.1 mcg/kg/min)씩 증량 후 2 시간(간부전;4시간) 후 aPTT 모니터링   ⓑ 목표치 내: 변경 없음, 2시간(간부전;4시간) 후 aPTT 모니터링 → 2회 연속 목표 범위 도달 후, 적어도 1일 1회 이상 aPTT확인   ⓒ 목표치 초과:  aPTT가 목표치 내 도달할 때까지 주입을 중단 → 목표치 도달 후 전 주입 속도의 1/2로 재개 → 2 시간(간부전;4시간) 후 aPTT 모니터링 😀 steady state 도달 시간 2hr 이므로 투여 시작 or 용량 조절 2hr 후 aPTT monitoring 4. PCI(경피적관상동맥중재술;percutaneous coronary intervention) 시행 시 HIP 치료 - 350 mcg/kg (bolus over 3-5 min) ⇒ bolus 주입 5-10 분 후 ACT 확인 ⇒ ㉠  ACT < 300 sec: 150 mcg/kg 추가 bolus → 30 mcg/kg/min    ㉡ ACT 300-450 sec: → 25 mcg/kg/min    ㉢ ACT > 450 sec: → 15 mcg/kg/min ⇒ 5-10min 후 ACT 재확인하여 ACT 300-450 sec 도달한 용량 유지 * 간장애 환자에서의 PCI 시행 시 HIP 치료 자료는 부족하므로 위의 용량 사용에 제한적
희석	1 AMP 당 10 ML 희석
주의	- 간부전 환자에서 반감기 연장 & prolonged duration 예상됨 - 항응고 회복 시간 : 일반적으로 투여 중지 후 2-4 시간, 간부전 시 더 연장 - 반드시 희석(원액 투여 시 용혈 가능성) ; 0.5 %에 한함 - 에탄올 포함; 70kg의 환자에게 일일 최대 권장 용량(10 ㎍/kg/min)을 투여했을 때 에탄올의 투입량은 약 30 g/일 ⇒ metronidaole, disulfiram과의 상호작용 배제할 수 없음

 

 

reference:

1) KIMS

2) Lexicomp

3) 건강보험심사평가원

4) Di Nisio, Marcello, Saskia Middeldorp, and Harry R. Büller. "Direct thrombin inhibitors." New England Journal of Medicine 353.10 (2005): 1028-1040.