술 마신 뒤 아세트아미노펜(타이레놀) 복용은 간독성을 유발할까?

요약

만성 알코올 중독자가 증가함에 따라 아세트아미노펜(Acetaminophen;APAP)에 의한 간독성이 보고되고 있다. 과다 복용 후 심각하고 치명적인 간 손상을 야기할 뿐만 아니라 치료 용량에서도 유사한 간 손상이 발생할 수 있다는 많은 보고가 있고 그렇게 여겨진다. 하지만 이러한 주장을 뒷받침하는 증거는 일화적(anecdotal)하며 간부전 환자가 아닌 일반인에게서도 치료 용량에서도 간독성이 나타날 수 있다.

 

많은 알코올 환자들이 치료 용량의 APAP 복용 후 간 손상을 입었다고 보고되었지만 이러한 상호작용(알코올-APAP)을 조사하기 위한 적절한 임상 연구는 수행되지 않았다.

 

APAP와 술의 상호작용은 매우 복잡하다. 뿐만 아니라 급성 알코올 섭취와 만성 알코올 섭취에 대한 효과는 대조적이다.

간략하게 미리 설명하자면, 동물 실험에서 만성 알코올 섭취는 간의 효소(CYP2E1 등)를 유도하고 APAP에 의한 간독성을 증가시킨다고 여겨진다. 하지만 사람에게서 만성 알코올 섭취에 의한 CYP2E1의 유도 정도는 약 2배이며 그 기간도 짧다고 알려져 있다. 뿐만 아니라 APAP의 독성 대사체 증가를 유발에 대한 상응하는 근거도 부족하다.

급성 알코올 섭취에 의해 동물이나 사람에게서 APAP의 microsomal oxidation이 억제된다. 이는 동물과 사람에게서 간 손상으로부터 보호된다는 증거가 있으며 이러한 보호 효과는 알코올의 제거 시 사라지며 알코올과 APAP의 상대적인 섭취 간격(시간)이 중요한 요인이다.

 

만성 알코올 중독자에서 APAP 간독성이 강화되었다는 많은 보고서에서 실제로 알코올과 APAP의 동시 섭취되었기 때문에 위의 근거에 의해서 반대로 보호 효과가 나타났어야 했다. 만성 알코올 섭취자는 금단 후 며칠 동안은 APAP 독성에 가장 취약하지만 최대 치료 선량은 간 기능에 부정적인 영향을 미치지는 않았다. (글루타치온의 합성을 손상시킨다는 메커니즘에 의해) 만성 알코올 섭취로 인해 사람에게서 APAP 간독성 위험이 증가될 가능성이 남아있지만, 뒷받침할만한 충분한 증가는 없다. 

It is astonishing that clinicians and others have unquestioningly accepted this supposed interaction in man for so long with such scant regard for scientific objectivity.

 

💥💥 해당 포스팅은 음주 후 아세트아미노펜 섭취를 권장하고자 하는 목적으로 작성된 것이 아니라, 의료 종사자로서 좀 더 최신의 지식을 습득하고 객관적인 내용에 근거한 판단을 위한 공부 내용으로 받아들이길 권장한다. 국내 허가사항에서도 음주와 아세트아미노펜의 섭취에 대해서는 경고하고 있기에 복약지도 등에 있어서 주의가 필요하다!

타이레놀 서방정

 

 

 

독성 메커니즘 

DOI:  10.7759/cureus.6099

• 알코올에 의해 유도된 CYP2E1로 N‐acetyl‐p‐benzoquinoneimine(독성 대사체)의 증가가 예상됨

 

 

 

통제되지 않는 case report 결과에 의해 만성 알코올 중독자에서 APAP의 간독성이 증가된다는 "증거"로서 무비판적으로 받아들여졌으며, 동물 실험에서와 마찬가지로 인간도 알코올로 인한 약물 대사 효소 유도에 의해 간독성 대사체의 증가 메커니즘일 것이라 그대로 받아들이고 있다. 이러한 믿음은 에탄올에 의해 유도되는 CYP2E1가 APAP의 대사 활성화에도 관여한다는 동물 실험에 의해 더욱 강화되었다.

 

하지만 인간에서의 그러한 상호작용에 대한 주장을 정당화할 충분한 증거는 없다.

 

 

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Clinical stidies

• Paracetamol overdose
• Use of paracetamol with ‘therapeutic intent’ – ‘therapeutic misadventure’
• Acute vs chronic ethanol
• Paracetamol metabolism in chronic alcoholics
• Isoenzyme specificity

 

1. Paracetamol overdose

만성 알코올 중독자의 APAP 과다 복용에 따른 수많은 간 손상에 대한 보고가 설득력이 있다고 해도, 그것들은 순전히 하나의 에피소드(case report) 일뿐이며, 만성 알코올 중독자가 아닌 건강한 환자들에게서도 과다 복용 후 똑같은 심각하고 치명적인 간 손상이 발생한다.

만성 알코올 중독자들이 복용했다고 주장하는 선량은 10 g 미만에서 30 g 이상까지 다양했다.

중독량(toxic dose)

- 개별 환자에 따라 다양하지만 대부분의 성인은 일반적으로 7.5-15 g 사이

- 영양실조, 만성 질환은 APAP의 독성에 대한 감수성을 증가시킬 수 있음

해당 환자군은 보통 늦게 내원하므로 약제의 부작용에 더 취약한 것처럼 보일 수 있다. 내원이 늦은 환자들은 알코올 섭취 유무와 상관없이 일찍 내원한 환자들보다 예후가 훨씬 더 나쁘다.

또한 심각한 간 손상과 과도한 알코올 섭취의 명백한 연관성은 과다 복용을 할 가능성이 있는 모집단이다. (ex. 만성 알코올 섭취군에서 자살 확률이 더 높음)

이러한 이유들은 만성 알코올 중독자들이 APAP 과다 복용 후 더 심각한 간 손상을 입게 된다는 믿음을 주는 중요한 편견의 원천이다.

만성 알코올 섭취 유무에 따른 APAP 독성 결과를 비교한 적절한 사전 통제 연구는 없다. 효소 유도에 의해 심각한 간 손상의 위험이 더 크다는 점을 처음 제시한 연구[1]에서, 8명 중 3명만이 만성 알코올 중독자였고, 이렇게 적은 수로는 확정하기 어렵다.

그 밖에도 해당 가설을 뒷받침(?)할 만한 문헌들은 근거로써의 한계 혹은 상반된 결과를 가지고 있다.

한계	상반된 결과
(1) 알코올 최대 권장량 이상 복용한 환자의 예후가 덜 마신 환자의 예후에 비해 더 나쁨  → 알코올 섭취는 case note에 의해 후향적으로 결정되었으며 많은 정보 누락이 존재함 & 알코올 섭취량이 많은 군에서 더 많은 양의 APAP를 복용함 (2) 알코올보다는 좋지 않은 식습관과 단식 등에 의해 glucuronide & sulphate conjugation의 감소로 APAP 간독성 대사체를 제거할 능력이 감소 때문이라고 주장  →인간에게서 입증된 적은 없음	(1) 대규모 연구에서간 손상의 심각성과 예후는 알코올 중독의 영향을 받지 않음 (2) 보다 최근 보고에 의하면 APAP에 의한 간 손상은 만성 알코올 섭취를 하지 않는 대조군에서 더 큼

 

전반적으로 만성 알코올 중독자가 간 손상 위험이 현저히 증가하거나 항상 APAP 과다 복용 후 더 안 좋은 예후가 있다는 일관된 임상 증거가 없다. If this were the case, many chronic alcoholics would develop severe liver damage at normally nontoxic plasma paracetamol concentrations, below the standard treatment line. In fact, there have only been isolated reports of such cases. 만약 이전의 우리가 믿어왔던 만성 알코올 섭취 환자가 APAP 독성에 더 취약하다는 내용이 사실이라면 정상적인 혈중 APAP 농도에서도 해당 군에서 중증의 간 손상이 발생해야 한다. 하지만 실제 케이스는 몇 건 없다. (해당 문헌에서 소개된 건은 총 4건임)

1. McClements BM, Hyland M, Callender ME, et al. Management of paracetamol poisoning complicated by enzyme induction due to alcohol or drugs. Lancet. 1990;335:1526.
2. Cheung L, Potts RG, Meyer KC. Acetaminophen treatment nomogram. N Engl J Med. 1994;330:1907–1908.
3. Bridger S, Henderson K, Glucksman E, et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning. Br Med J. 1998;316:1724–1725.
4. Smilkstein MJ, Douglas DR, Daya MR. Acetaminophen poisoning and liver function. N Engl J Med. 1994;331:1310–1311.

 

2. Use of paracetamol with 'therapeutic intent'-'therapeutic misadventure'

'치료 목적'의 APAP의 무고한 사용에 따른 간 손상에 대한 수많은 사례 보고의 환자들 중 많은 수가 만성 알코올 중독자였다. 대부분 통증 등으로 단기간에 상용량 혹은 상용량보다는 약간 더 많은 APAP를 복용한 것으로 보이며, 간 손상이 시작되기 전에 아무런 징후도 없었던 것으로 보인다. 하지만 대개 입원 당일(복용 3-4일 후) AST/ALT 상승이 발생하고 퇴원쯤에는 정상으로 회복되는 양상을 보였다. 

며칠에 걸쳐 꾸준하게 과다 복용하였다면 이러한 패턴을 볼 수 없을 것이다. 뿐만 아니라 급성 과다 복용으로 예상할 수 있듯이, 일부 환자는 신부전이 발생했고, 일부는 간 기능 장애로 사망하였다.

 

1-3g/day의 APAP 단일 혹은 반복 복용량으로 만성 알코올 섭취자에게 심각하고 치명적인 간 손상을 일으킬 수 있다는 사실을 일반화하기는 어렵다. In one report, 67 cases of ‘therapeutic misadventure’ in chronic alcoholics were solicited by word of mouth or letter from colleagues and 27 allegedly took less than 4 g paracetamol daily.

 

APAP의 치료 용량에서 5-8%는 일반적으로 독성 대사체로 전환되며 성인의 이론적 단일 간독성 선량은 약 15g이다. 이는 APAP 중독 환자에게서 관측된 threshold dose(150-250 mg/kg)와 꽤나 잘 일치한다.

 

통제된 데이터가 없는 상황에서 이러한 case report만으로 APAP의 치료 용량이 만성 알코올 중독자들에게 간 손상을 유발한다는 것의 근거로 사용할 수 없다. 우리들은 흔히 만성 알코올 섭취를 하지 않는 군에서 발생하는 유사한 간독성 보고서가 있다는 사실을 쉽게 간과한다.

저자의 의도는 APAP가 만성 알코올 중독자에게 위험하다면, 해당 군에서 drug abuse 위험도를 고려하였을 때 간 손상은 흔한 일이어야 한다. 한 조사에서는 만성 알코올 중독자의 1/3이 APAP를 정기적으로 복용했다고 인정했으며 남용의 보고는 빈번하였으나 간독성과 관련 패턴은 5%에 불과하였다.

 

또한 제일 중요한 사실은 지금까지 적절하게 통제된 조건 하의 만성 알코올 중독자에게 APAP의 치료 선량 내에서의 급성 간 손상에 대한 문서화된 문헌이 없다는 것이다.

3. Acute vs. chronic ethanol

급성 혹은 만성적인 에탄올 섭취는 APAP 간독성 기전에 반대의 영향을 미칠 수 있기 때문에 복잡한 문제이다.

 

• 급성 에탄올 섭취 (animal study)

APAP와 같은 시기에 에탄올을 1회 투여할 경우, 이전의 만성 알코올 투여로 감각화된 경우(sensitized)에도 오히려 간 보호 역할을 한다. 이는 in vivo와 in vitro에서 증명되었듯이 APAP 독성 대사체의 활성 억제와 연관 있다.

체내 에탄올 농도가 2 mM 정도일 때 보호 효과가 나타나지만 더 낮은(거의 존재하지 않는) 상태가 되면 이전 상태로 되돌아간다. 급성 에탄올 섭취의 경우 APAP 복용 타이밍이 매우 중요하며 특정 상황(급성과 만성 알코올 섭취가 결합되었을 때)에서는 급성 및 만성 섭취 영향이 없어지는 경우가 있다.

• Altomare, Emanuele, et al. "Interaction of ethanol with acetaminophen metabolism in the baboon." Biochemical pharmacology 33.14 (1984): 2207-2212.

에탄올 투여와 APAP 투여 사이의 시간 간격이 증가함에 따라 에탄올로 인한 보호 효과는 점진적으로 감소한다. mice의 결과에 의하면 보호 효과는 6시간 이후 상실되고 16-18시간 이후 독성이 증가하는데 이는 효소 유도 효과 때문일 것으로 생각된다.

 

• 만성 에탄올 섭취 (animal study)

이와 대조적으로, 만성 에탄올 섭취한 동물 실험에서 체내에서 에탄올 소실에 충분한 시간이 주어진다면 APAP의 간독성과 치사율이 증가된다.(즉, withdrawal 기간 동안 APAP 독성에 더 취약할 수 있음) 이는 효소 유도 효과에 의한 독성 대사체의 생성에 기인하는 것으로 생각된다.

하지만 몇몇 대조적인 결과들이 있었다. 만성 에탄올로 처리된 햄스터는 24시간 동안 APAP 독성에 대해 그렇지 않은 군보다 더 내성을 보임으로써 만성 에탄올 섭취가 항상 CYP 유도를 유발하는 것이 아님을 보여주었다. 

 

• 급성 에탄올 섭취 (human study)

인간의 경우, 급성 에탄올 섭취는 동물 실험 결과와 비슷하게 독성 대사체 생성을 억제하는 효과를 가진다. 알코올 섭취 결과, 과음자에서 파라세타몰의 배설량을 크게 감소시켰다. 뿐만 아니라 임상적으로도 알코올 섭취와 APAP의 과다 복용이 동시에 행해졌을 때 간 보호 효과를 보였다는 보고도 있다.

• Rumack BH, Peterson RG, Koch GC, et al. Acetaminophen overdose. 662 cases with evaluation of oral acetylcysteine treatment. Arch Intern Med. 1981;141:380–385.
• Rumack BH. Acetaminophen overdose in young children: Treatment and effects of alcohol and other additional ingestants in 417 cases. Am J Dis Child. 1984;138:428–433. 

• 만성 에탄올 섭취(human study)

만성 에탄올 섭취는 인간 실험 결과에서도 CYP2E1의 유도를 야기하였다. CYP2E1 유도는 알코올 복용 중인 알코올 중독자의 경우 2배 증가되어있지만, 이러한 효과는 수명이 짧고 금주 후에 5-10일 정도만 지속되었다.

알코올성 간 질환의 중증도가 증가함에 따라 CYP의 활성이 감소되었지만, CYP2E1 활성의 probe 역할을 하는 물질이 만성 알코올 중독자에서 대사 비율이 증가되었다.

이러한 연구 결과를 종합해보았을 때, 사람에게서는 에탄올에 의한 효소 유도는 중간 효과 & 가변적 & 효과 수명이 짧음을 알 수 있다.

임상 보고는 알코올 섭취 시기와 APAP 투여 시기에 대한 충분한 이해가 없었다. 알코올 섭취 시기에 따라 APAP의 독성이 증가/감소/무영향 등의 다양한 임상 양상을 보일 수 있을 것이다. 만성 알코올 중독자들에서 APAP 독성이 증가시킨다고 주장하는 일부 보고에서는 알코올과 APAP가 거의 동시에 섭취된 것으로 보이며 이러한 경우, 앞서 살펴본 것처럼 오히려 독성이 감소되었어야 했다.

 

만성 알코올 중독자의 경우, 알코올 섭취 중단된 며칠 동안(질병 혹은 부상으로 알코올 섭취하지 못하는 경우, ex 외상 등의 사고로 입원하는 경우) 가장 APAP 독성에 취약할 것으로 예상된다. 이를 증명하기 위한 연구가 실제로 행해졌다.

  (1) 60명의 알코올 섭취가 중단된 입원 환자를 대상으로 1 g qid vs placebo for 2 days로 2일째와 4일째 생화학적 모니터링을 하였다. 간/신기능은 두 군에서 차이가 없었다. 

  (2) 373명의 알코올 해독기에 입원한 환자 중 48시간 동안 정기 검진을 통해 APAP 간독성 발생 여부는 아무도 없었다.

이를 통해 만성 알코올 중독자들이 APAP 상용량 치료에 따른 유의미한 간독성 위험에 처할 가능성은 거의 없다고 할 수 있다.

* 개인적인 의견으로는 앞의 주장과 비슷하게 long term 연구가 아니고 전향적인 연구가 아니기 때문에 단정하기에는 무리가 있지 않을까 싶다.

 

4. Paracetamol metabolism in chronic alcoholics

만약 사람에게서 만성 알코올 섭취로 인해 효소 유도로 APAP의 독성 대사체가 증가된다면, 이에 따라 glutathione(독성 대사체 제거)의 생성이 증가되고 이에 cysteine과 mercapturic acid conjugate의 소변으로 배설이 증가될 것이다.

만성 알코올 섭취군에서 APAP의 독성 대사체가 증가하지 않는다는 근거

(1)

healthy volunteer을 대상

두 차례에 걸쳐 6시간 동안 에탄올이나 포도당 용액을 주입 1차 주입 시작 30분 후 : APAP 500 mg 투여 2차 주입 종료 8시간 후 : APAP 500 mg 투여

비슷한 시기에 에탄올과 APAP 투여 시, 대조군에 비해 독성 대사체 72% 감소 알코올 섭취 이후 상당한 시간(8시간) 이후 APAP가 투여 시,  대조군에 비해 독성 대사체 24 % 증가 다소 미미한 독성학적 증가가 관찰됨

(2) heayheavy drinkers or in abstaining chronic alcoholics에게서 독성 대사체가 더 생성된다는 것을 입증하지 못함

(3) 간 손상 없이 매일 15-25 g APAP를 복용하였다는 한 만성 알코올 중독자의 케이스 보고가 있음

(4) When chronic alcoholics were studied within 48 h of abstinence from alcohol and again after 15 days, there was no decrease in the 24 h urinary excretion of the mercapturic acid conjugate of paracetamol as would be expected had they been induced.

 

이들을 종합하여보면 APAP의 독성 대사물의 형성이 만성 알코올 중독자에서 독성학적으로 유의미한 수준까지 증가하지 않는다는 것을 알 수 있으며 이는 동물 실험 결과와 다르다. 그러나 알코올 금단 시기에 체내 순환 알코올 소실로 독성 대사체의 억제 효과가 사라질 가능성이 있다는 것을 인식해야 한다. (=글루타치온 합성의 감소로 APAP 독성의 위험도가 증가할 수 있음)

 

5. Isoenzyme specificity

동물 실험에서 에탄올에 의해 유도된 CYP2E1의 사람의 isoenzyme 역시 APAP 독성 대사체 생성에 중요한 역할을 하는 것처럼 보였다. 하지만 대부분의 연구는 mice, rat, rabbit에서 이루어졌다. 사람을 대상으로 한 하나의 연구에서 APAP의 supratoxic concentration가 1500 mg/L이었다. 후속 연구로 임상적으로 현실적인 농도에서 CYP2E1의 역할보다는 3A4의 역할일 더 중요하다는 것이 밝혀졌다. 보다 최근의 연구에서는 에탄올의 대사에 있어 CYP1A2와 CYP3A가 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다.

At the end of the day, it does not matter too much which isoenzymes are responsible for the metabolism of paracetamol and ethanol in man because the toxic metabolic activation of paracetamol is not increased in chronic alcoholics. 
Although different isoenzymes of cytochrome P450 may be involved at different concentrations of paracetamol, it seems that the forms which are induced by ethanol are not primarily responsible for the toxic metabolic activation of paracetamol in man.

 

 

reference :

(1) Wright N, Prescott LF. Potentiation by previous drug therapy of hepatotoxicity following paracetamol overdosage. Scot Med J. 1973;18:56–58.

(2) Prescott, Laurie F. "Paracetamol, alcohol and the liver." British journal of clinical pharmacology 49.4 (2000): 291-301.

(3) Raza, Ahmad, Vincent Chan, and Muhammad Umair Atiq. "Idiosyncratic drug reaction: a rare mechanism of acute tylenol toxicity." Cureus 11.11 (2019).