간부전 환자 : pantoprazole, esomeprazole, 간장애 용량 조절

간부전 시 PPI 용량 조절

 

PPI는 신부전 시 용량 조절이 필요없는 약제 중 하나이다. 하지만 간부전 시 용량 조절이 고려되는 약제이기도 하다.  각 약제의 PK/PD data와 국내/외국 허가사항을 알아보도록 하자!

 

성분명	Pantoprazole	Esomeprazole
상품명	판토록 주 40 MG	오엠피 에스 주 40 MG
Vd	11-23.6 L	16 L
Protein binding	98 % (주로 알부민)	97 %
Metabolism	CYP2C19, CYP3A4	CYP2C19, CYP3A4 대사 이후 inactive metabolite * time-dependent inhibitor of CYP2C19, resulting in autoinhibition and nonlinear pharmacokinetics ⇛ multiple oral dose 이후 dose proportional manner보다 systemic exposure 증가됨 ex. 첫 투여보다 1일 1회 투여(steady state 도달) 후의 Cmax와 AUC는 1) 20 mg qd 일때 각각 43%, 90% 증가 2) 40 mg qd 일때 각각 95%, 159% 증가
Half life	1 hr (CYP2C19 deficincy 시 3.5-10 hr)	1-1.5 hr
Excretion	Urine(71% as metabolite) Feces(18%)	Urine(80% as metabolite) feces(20%)
Lexicomp 상 hepatic impariment	-	⁕경구 - mild-moderate: 용량 조절 X - severe: max 20 mg/day ⁕IV GERD(short term) - mild-moderate: 용량 조절 X - severe: max 20 mg/day Peptic ulver disease, bleeding ulcer(continuous infusion) - mild-moderate: 80 mg bolus → 6 mg/hr - severe: 80 mg bolus → 4 mg/hr
국내 허가사항 상 간장애 환자	중증 간장애 환자: 20 mg로 감량 추천	위식도역류질환 - 경증-중등도 간장애 환자: 용량 조절 X - 중증 간장애 환자: max 20 mg/day 출혈성 궤양 - 경증-중등도 간장애 환자: 용량 조절 X - 중증 간장애 환자: 80 mg bolus → 4 mg/hr (for 71.5 hr)
FDA 허가사항 상 간장애 환자 (Revised:11/2020)	- 경구 pantoprazole 복용 시, mild-severe hepatic impairment(Child-Pugh A-C) 환자에서 최대 혈중 농도가 건강인에 비해 약 1.5 배 높았음 - 반감기는 7-9 hr로 연장 - AUC값은 5-7배 증가 - 이러한 증가 정도는 CYP2C19 poor metabolizer 환자보다 크지 않음 - 간장애 환자군에서는 1일 1회 투여, 다회 투여(multiple-dose administration) 시, 약물 축적이 적음 - 간부전 환자에게 경구 pantoprazole 40 mg/day 초과 복용에 대한 연구는 시행되지 않음	- mild, moderate, severe hepatic impairment 환자 각 4명에게 경구 esomeprazole 40 mg qd 복용 → severe impairment군이 건강인보다 AUC 2-3배 증가 - 간부전 환자에서의 esomeprazole continuous infusion 시 pharmacokinetic 데이터 없음. 하지만 omeprazole continuous infusion의 데이터를 외삽하여 각 단계별 감량이 권장됨

 

PROTONIX® I.V. (pantoprazole sodium) for injection, FDA label (Revised:11/2020)

 

NEXIUM® I.V. (esomeprazole sodium) for injection, FDA label (Revised:11/2020)

 

 

간부전 시 PPI 용량 조절과 systematic review

 

• PPI는 모두 간에 의해 대사됨
• 간경변으로 인한 병리학적 변화(pathopgysiological change)로 인해 약제의 PK/PD에 영향이 예상됨

 

최근 PPI의 장기간 사용으로 인한 안전성 문제가 대두되고 있다. 특히 간/신장의 동반 질환자나 노인에게서 호흡기계 감염, 골절, 저마그네슘혈증 등의 위험이 증가될 수 있다. 뿐만 아니라 간경변 환자에서 자발성 세균성 복막염(spontaneous bacterial peritonitis)과 간성 뇌증(hepatic encephalopathy)와 관련이 있다. 원인으로 장내 세균총의 불균형 등이 언급된다.

 

간경변으로 인해 수반되는 병리학적 변화는 다음과 같다.

1. 간정맥 션트는 약물의 유효성(availability)을 증가시킴
2. 간의 합성 능력 감소로 혈장 단백질의 감소 → free fraction의 증가
3. 대사 효소의 활동 감소
4. 담도 배설 감소(biliaryexcretion

⇒ 혈장 약물 농도 증가 & 약물 노출(exposure) 증가

 

PPI 노출 증가로 산 억제 강화 →이로 인해 PPI의 safety profile에 영향을 미치는가? 또한 용량 조절이 필요한가?

 

성분	내용	safety classification
Pantoprazole	Expert judgement : 간경변 환자에서 pantoprazole의 사용은 삼가한다.	Unsafe
Esomeprazole	Expert judgement : CTP-C 환자에서 exposure이 2배로 증가하기 때문에 하루 20 mg 이하 사용을 권장한다.	No additional risks known

 

 

reference:

1) lexicomp

2) KIMS

3) PROTONIX® I.V. (pantoprazole sodium) for injection, FDA label

4) NEXIUM® I.V. (esomeprazole sodium) for injection, FDA label

5) Weersink, Rianne A., et al. "Safe use of proton pump inhibitors in patients with cirrhosis." British journal of clinical pharmacology 84.8 (2018): 1806-1820.