간경변증: 식도 정맥류 출혈 약물치료, 내시경 치료

위/식도정맥류(esophageal varix)란?

간경변증에 의한 문맥압 항진증으로 인해 혈액이 더 이상 간으로 들어가질 못하고 많은 혈액이 좀 더 쉬운 길 즉 압력이 낮은 쪽으로 길을 만들어 흘러가게 됩니다. 이렇게 해서 원래 가늘었던 혈관들이 작게는 몇 십 배에서 크게는 몇 백배 이상으로 확장되고 일부는 식도내로 돌출되어 식도정맥류를 형성하게 되고 일부는 위로 돌출되어 위정맥류를 만듭니다.

[네이버 지식백과] 식도정맥류 [esophageal varix] (국가건강정보포털 의학정보, 국가건강정보포털)

정맥류 감시 방법

1) 정맥류가 없는 간경변증 환자보다 작은 정맥류라도 있는 환자에게서 더 큰 정맥류로 진행할 확률이 더 크기 때문에, 정맥류가 있는 환자에게서 내시경 검사를 더 자주 시행하는 것이 좋다.

2) 대상성 간경변증 환자의 경우 2-3년 간격으로, 비대상성 간경변증 환자의 경우 1-2년 간격으로 내시경 검사를 시행하는 것이 좋다.

 

식도 정맥류 발생 및 진행 예방

1) 원인 간질환에 대한 적극적인 치료로 간섬유화 개선과 문맥압항진증 호전, 합병증 발생을 예방할 수 있을 것으로 기대된다.

예) C형 간염에 의한 간경변증 환자

pegylated interferon+ribavirin 치료	치료에 지속적 바이러스 반응을 보인 환자에서 식도정맥류 발생 빈도가 낮음
경구용 항바이러스제	치료에 지속적 바이러스 반응을 보인 환자에서 문맥압의 현저한 감소가 관찰됨

 

2) 비선택성 베타차단제의 사용

• 비선택적 베타차단제가 작은 식도정맥류에서 큰 식도정맥류로의 진행을 막거나 지연시킬 수 있는지 확인하기 위한 여러 연구에서는 일치하지 않는 결과를 보였다.
• 최근의 메타분석에서 작은 식도정맥류에서 큰 식도정맥류로의 진행을 예방하는데 효과적이지 않았다.

Timolol vs placebo	n= 213명, 정맥류가 없는 간경변증/문맥압항진증 환자 을 평균 54.9개월 투여 정맥류 발생 또는 정맥 출혈은 두 군 간에 차이가 없었음 오히려 timolol군에서 부작용 발생 비율이 높음
Nadolol vs placebo	작은 식도정맥류에서 큰 식도정맥류로의 진행 비율이 감소하였음(2년에 7% vs. 31%, 5년에 20% vs. 51%; P<0.001)
Propranolol vs placebo	propranolol군에서 문맥압의 더 많은 감소는 관찰되었지만 큰 정맥류로의 진행은 두 군 간에 차이가 없었다. (23% vs. 19%, P=0.786)
Carvedilol vs placebo	큰 식도정맥류로의 진행이 현저히 감소(2년에 20.6% vs. 38.6%, P=0.04) 추가적인 연구가 필요하지만 약리학적으로 베타수용체 차단(내장동맥의 수축) 알파-1 수용체 차단(간내혈관 확장) 효과를 가지고 있음

 

 

식도정맥류 초출혈 예방

1) 비선택적 베타차단제와 내시경 정맥류 결찰술술(endoscopic variceal ligation,EVL)

큰 식도정맥류를 가진 환자에서 정맥류 초출혈을 예방하기 위하여 비선택적 베타 차단제를 투여하거나 EVL을 시행을 권고한다.

 

2) Carvedilol

propranolol보다 문맥압 감소에 더 효과적인 것으로 알려져 있다.

식도정맥류 초출혈 예방을 위한 carvedilol vs 비선택적 베타차제 vs EVL의 치료 효과를 비교한 연구에서 carvedilol이 비선택적 베타차단제나 EVL과 유사하거나 EVL보다 우수한 결과를 보여 carvedilol도 고위험 식도정맥류 환자에서 정맥류 초출혈 예방에 사용이 가능하다.

 

3) 내시경 정맥류 결찰술과 비선택적 베타차단제의 병합치료

단독치료에 비해 더 효과적일 수 있다는 가설에 따라 여러 연구에서 병합치료와 단독치료의 효과를 비교하였다.

대부분의 연구에서 식도정맥류 초출혈 예방을 위한 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 단독치료에 비하여 출혈률과 사망률에서 차이가 없어 일반적으로 권장되지 않지만, 일부 연구에서는 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 단독치료보다 초출혈률과 정맥류 소실 후 재발률을 감소시킨다고 보고하여, 선택적인 환자에서 고려할 수 있다.

 

4) Isosorbide-5-mononitrate(ISMN)

식도정맥류 초출혈 예방을 위해 ISMN 단독치료 또는 비선택적 베타차단제와 ISMN의 병합치료는 권장되지 않는다.

ISMN vs propranolol	출혈률에서 유의한 차이를 보이지 않 았으나 ISMN군에서 사망률이 더 높았음(6년에 72.3% vs. 47.8%, P=0.006).
EVL vs propranolol vs ISMN	EVL군과 propranolol군 간에는 유의한 차이가 없음 EVL군이 ISMN군에 비하여 정맥류 초출혈률이 유의하게 낮았음(2년에 7.5% vs. 33%, P=0.03)
Propranolol+placebo vs. Propranolol+ISMN	정맥류 초출혈률에서 유의한 차이가 없었음(2년에 10.6% vs. 12.5%, P>0.05)

 

식도정맥류 초출혈 예방을 위한 치료의 실제

1) 베타차단제

성분명		Propranolol	Nadolol	Carvedilol
작은 식도정맥류		O	O	-
큰 식도정맥류		O	O	O
초치료 용량		20-40 mg bid	20-40 mg qd	6.25 mg qd or 3.125 mg bid
최대 투여량	복수 有	160 mg/day	80 mg/day	복수 유무 언급없이 최대 12.5 m/gday
	복수 無	320 mg/day	160 mg/day

😀 치료 목표:

안정시 심박수 분당 55-60회에 이를 때까지 2-3일 간격으로 조절

<예외> carvedilol의 경우 용량 조절이 용이하고 심박수에 따르지 않음, 수축기 혈압만 90 mmHg 이상 유지

수축기 혈압 90 mmHg 이상 유지

😀 치료기간:  평생

😀 단점:

ⓐ 치료 대상 환자의 약 15%가 치료 금기*에 해당 & 약 15%는 치료 중 부작용**으로 인해 용량 감량 혹은 중단해야함

* 금기: 동성서맥, 인슐린의존당뇨병, 폐쇄폐질환, 심부전, 대동맥판막질환, 2도 또는 3도 방실차단, 말초동맥질환 등

**부작용: 어지러움, 피로, 전신쇠약, 호흡곤란, 두통, 저혈압, 서맥, 발기장애

ⓑ 난치성 복수, 자발성 세균성 복막염과 같은 말기 간질환 환자에서의 BB 투여는 아직 명확한 지침이 없는 상태임. ⇒ 역할이 불확실하므로 이득과 위험을 고려하여 신중하게 결정, 사용 시 혈압, 신기능 등에 대한 면밀한 모니터링 필요 

- 난치성 복수 환자에서 비선택적 BB 사용이 동맥압 ↓ &  생존율 감소 & 복수 천자 후 순환장애의 위험을 증가시킬 수 있음

- 자발성 세균성 복막염 환자에서 비선택적 BB 사용이 간신증후군과 급성 신손상의 위험을 증가 & 생존율 감소

- 비선택적 BB의 사용이 오히려 이점이 있다는 연구결과도 있음

😀 대안: 금기 혹은 부작용으로 BB를 중단해야하는 경우 EVL을 권장한다.

 

2) 내시경 정맥류 경찰술

😀 장점:

내시경 선별 검사와 함께 할 수 있고 금기가 거의 없음

😀 단점:

내시경 과정에 필요한 진정제와 연관된 부작용, 연하곤란, 식도 궤양, 협착, 출혈

😀 대안:

EVL 시행 후 PPI 투여 시 궤양 크기나 궤양 출혈률의 유의한 감소가 보고됨, 하지만 장기간 PPI의 사용은 다발성 세균성 복막염, 간성뇌증 등의 발생 위험을 높일 수 있으므로 주의가 필요함

 

 

급성 식도정맥류 출혈 치료

1) 수혈

- 제한적 수혈이 비교적 자유로운 수혈에 비해 사망률과 부작용 발생률이 감소되었다.

제한적 수혈	초기 헤모글로빈 7 g/dL 미만 시에 7-9 g/dL를 유지하도록 수혈
비교적 자유로운 수혈	초기 헤모글로빈 9 g/dL 미만 시에 9-11 g/dL를 유지하도록 수혈

- 과량의 수액/수혈요법은 오히려 문맥압 상승시켜 정맥류 출혈을 조장할 수 있으므로 주의한다.

- 신선동결혈장 수혈(FFP) 또는 재조합 응고인자 VIIa 투여를 통한 출혈 경향성 교정 효과는 뚜렷하지 않아 권고되지 않는다.

- 혈소판 수혈의 경우 효과가 입증되지는 않았지만 심한 혈소판 감소증이 의심되는 환자에서 고려해볼 수 있다.

 

2) 약물 치료

① 예방적 항생제: Ceftriaxone 7일 이내 투여 권장

- 예방적 항생제를 사용한 군에서 사망(RR, 0.79; 95% CI, 0.63-0.98), 세균 감염으로 인한 사망(RR, 0.43; 95% CI, 0.19-0.97), 세균 감염 발생(RR, 0.35; 95% CI, 0.26-0.47), 재출혈(RR, 0.53; 95% CI, 0.38-0.74) 위험 모두 감소되었다.

- 한 후향 연구에서 Child-Pugh A 환자에서 예방적 항생제 치료를 하지 않아도 급성 정맥류 출혈 이후 세균 감염 발생률과 세균 감염으로 인한 사망률이 매우 낮은 것으로 나타났다.(각각 2, 0.4 %) 하지만 Child-Pugh A 환자만을 대상으로 한 전향연구가 없으므로 Child-Pugh 등급에 관계없이 예방적 항생제 치료를 권장한다.

 

② 혈관수축제

<약제별 특징>

성분명	계열	특징
Terlipressin	Vasopressin 유사체	사망률을 감소시키는 효과(RR, 0.66; 95% CI, 0.49-0.88)가 증명된 유일한 약물 국내 다기관에서 시행된 대규모 전향 무작위 배정 임상연구에서 있어 terlipressin, somatostatin, octreotide 간에 차이 없었음 약물 자체의 직접적인 내장혈관 수축작용과 체내에서 vasopressin으로 서서히 분해되어 나타내는 혈관수축작용의 이중 효과가 기대됨
Vasopressin		전신 및 내장 동맥의 혈관수축을 유발하여 문맥압을 감소
Octreotide	Antigrowth hormones	somatostatin과 공통된 아미노산을 포함하는 Octapeptide로서 somatostatin과 유사한 약리작용이 예상되지만 somatostatin에 비해 반감기가 길어(1-2시간) 안정적인 투여가 가능하고 상대적으로 적은 비용이 든다는 장점을 갖고 있음; Long acting somatostatin analog 하부 식도 괄약근압 (LES-P)를 증가시켜 식도 정맥류 내로의 혈류량 감소
Somatostatin		직접적인 혈관수축 작용보다는 혈관확장 물질의 분비를 억제하여 간접적으로 내장혈관의 수축을 유발하는 것으로 추정됨, 따라서 이론적으로 vasopressin이나 terlipressin에 비해 전신 부작용이 적을 것으로 예상됨. 하지만 반감기가 1-2분으로 매우 짧아 지속 점적 주입이 필요함.

 

<약제별 투여 용량/희석 방법>

성분명	상품명	용량/용법 (식도정맥류)	희석 방법(lexicom/허가사항)
Terlipressin	REMESTYP AMP 1 MG/8.5 ML	1-2 mg IV ⇒ 1 mg q 4-6 hr IV 경과 따라 최대 2-3일간 투여 (max = 20 mcg/kg q4hr)	원액 그대로 bolus
Vasopressin	VASOPRESSIN AMP 20 U/1 ML	0.1-0.4 U/min	100 U(5Ⓐ) in 5DW 100 mL 농도= 1 U/mL infusion rate= 6-24 cc/hr
Octreotide	OCTSTATIN AMP 0.1 MG/1 ML	허가사항: 0.025 mg/hr IVF (5일간 투여 가능) (max = 0.05 mg/hr) Lexicomp(off label): 0.05 mg IV bolus ⇒ 0.05 mg/hr for 2-5 일	500 mcg(5Ⓐ) in 250 mL 5DW or NS 농도= 2 mcg/mL infusion rate= 12.5-25 cc/hr
Somatostatin	SOMATORIN VIAL 3 MG	250 ㎍ IV bolus for 3-5min ⇒ 250 ㎍/hr IV for 48-72 hr (허가사항: 통상 총 120시간 동안 투여)	6 mg(2Ⓥ) in 500 mL 5DW or NS 농도 = 12 mcg/mL infusion rate= 20 cc/hr

 

* 2006년 식도/위정맥류 치료가이드라인의 재검토한 문헌에서 다음과 같이 추천하고있다.

부작용

Terlipressin: 저나트륨혈증, 관상동맥 수축으로 인한 심장허혈 등

Vasopressin: 관상동맥 혈류를 감소시키고 말초혈관 저항을 증가시키는 등의 부작용이 많아 급성 정맥류 출혈 환자에서 권장되지 않음

 

투여기간

2013-09-01	Somatostatin acetate 주사제(품명: 소마토산주 등)	고시 제2013-127호
허가사항 범위 내에서 식도정맥류에 의한 급성출혈에 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함 - 아 래 - 가. 통상 치료기간(48-72시간)동안 투여한 경우 나. 진료담당의사의 투여소견서가 첨부되어 4일 이상 투여한 경우

2013-09-01	Terlipressin acetate 주사제(품명 : 글라이프레신주 등)	고시 제2013-127호
1. 허가사항 범위 내에서 투여 시 요양급여 함을 원칙으로 함. 2. 허가사항의 범위를 초과하여 아래와 같은 기준으로 투여한 경우에도 요양급여를 인정함. - 아 래 - 가. 내시경적 치료가 불가능한 위정맥류 출혈에 3일 이내 투여한 경우 나. 제1형 간신증후군 환자에게 투여한 경우 1) 투여 시작 3일 후 혈청 크레아티닌의 감소가 있어 10일간 투여하였으나 증상 지속되어 연장투여가 필요한 경우 5일 추가 투여 시 인정 (총15일 이내) 2) 투여 시작 3일 후 혈청 크레아티닌의 감소가 나타나지 않았으나 지속투여가 필요한 경우 10일 이내 인정 ※ 금기 대상 환자: 패혈성 쇽, 임산부, 관상동맥부전 및 심근경색의 가능성, 중증 동맥 고혈압

 

3) 내시경 치료법

<식도정맥류 출혈>

- 식도 정맥류 출혈에 대해서 내시경 정맥류 결찰술(Endoscopic Varices Ligation; EVL)을 우선적으로 고려한다. EVL이 일차치료로 권장되며 내시경 주사 경화요법(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)은 시술 실패, 사망, 부작용 발생 위험이 높아 더 이상 추천되지 않는다.

- 급성 식도정맥류 출혈 환자 중 재출혈 위험이 높은 환자에서는 조기 경경정맥 간내문맥전신 단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt; TIPS)을 고려할 수 있다.

- 약물 및 내시경 치료에도 불구하고 지혈에 실패한 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 구조 요법으로서 TIPS를 고려한다.

- 내시경적 지혈에 실패한 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 가교치료로서 풍선 탐폰 삽입법을 고려할 수 있다.

 

<위정맥류 출혈>

- 식도정맥류 출혈 환자와 일반 치료는 동일하게 적용한다.

- 위 소만으로 확장된 정맥류(GOV1) 출혈 시 정맥류의 크기와 출혈 위치를 고려하여 내시경 정맥류 폐쇄술(EVO) 또는 내시경 정맥류 결찰술(EVL)을 시행한다.

- 위바닥정맥류(GOV2, IGV1) 출혈 환자에서 활동성 출혈 여부와 우회혈관 여부를 고려하여 내시경 정맥류 폐쇄술(EVO), 역행 경정맥 폐색술(BRTO 또는 PARTO),또는 경경정맥 간내문맥전신 단락술(TIPS)을 시행한다.

- 내시경 시술 후 궤양 출혈 예방을 위해 양성자펌프억제제 사용을 고려할 수 있다.

- 구조요법으로 역행 경정맥 폐색술(BRTO 혹은 PARTO) 또는 경경정맥 간내문맥전신 단락술(TIPS)을 시행한다.

- 위정맥류 출혈의 내시경 치료 실패 시 구조요법을 시행하기 전까지 풍선 탐폰 삽입법을시행할 수 있다.

 

시술명	특징
내시경 정맥류 결찰술(Endoscopic Varices Ligation; EVL)	금속성 루프 등을 이용해 내시경적으로 정맥류를 정상 점막과 함께 결찰한다.
내시경 주사 경화요법(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)	우선 혈관 내에 ethanolamine oleate를 주입하고, 다음으로 혈관 외에 etoxysclerol을 주입한다. 이들 약물은 염증을 일으키는데 그것이 반흔화되어 딱딱해짐으로써 파열을 예방한다.
경경정맥 간내문맥전신단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt; TIPS)	간정맥과 간문맥 사이에 스텐트를 삽입하는 중재 시술로 문맥압을 빠르게 감소시켜 지혈을 유도하고 재출혈 위험을 감소시킨다.
내시경 정맥류 폐쇄술(endoscopic variceal obturation, EVO)	cyanoacrylate와 같은 조직접착제(tissue adhesive)를 정맥류 안으로 직접 주입하여 지혈 및 정맥류 소실을 유도하는 치료법이다. 대표적인 조직접착제인 2-N-butyl cyanoacrylate는 경화시간을 늦추기 위해 리피오돌(lipiodol)과 1:1 정도의 비율로 혼합하여 사용하며, 혼합액을 1-2 mL씩 반복적으로 주입하여 치료한다. 정맥류가 크고 내부의 혈류 속도가 빠르다고 판단되는 경우에는 시술자의 판단에 따라 일회 투여량을 2 mL 이상으로 증량하기도 한다. 혼합액의 주입이 끝나면 빠르게 증류수 또는 생리식염수 약 1 mL를 관류하여 카테터 내부에 남은 약제를 주입하고, 바로 천자침을 빼내어 정맥류 내에서 천자침이 응고되는 것을 막는다.
역행 경정맥 폐색술(BRTO 또는 PARTO)	위신장단락을 풍선으로 막은 후 위정맥류 내부에 ethanolamine oleate나 sodium tetradecyl sulfate와 같은 경화제를 주입하여 정맥류를 소실시키는 치료법이다.
풍선 탐폰 삽입법(balloon tamponade)	TIPS 등의 치료 전 가교치료(bridging therapy)로서 시행할 수 있는데 약 80–90%의 환자에서 지혈에 효과적이기는 하나 감압 이후 재출혈 발생 위험이 50%에 이르는 것으로 보고되며,21,22 식도 궤양, 식도 파열, 흡인성 폐렴 등의 심각한 합병증을 유발할 수 있으므로 풍선 탐폰을 유지하는 기간이 24시간을 넘지않도록 주의가 필요하다.

 

reference:

1) 2019 대한간학회 간경변증 진료 가이드라인: 정맥류, 간성뇌증 및 관련 합병증

2) Lexicomp

3) 약품 허가사항

4) biz.hira.or.kr

5) 엄순호. "식도 위정맥류 치료가이드라인의 재검토." Clinical and Molecular Hepatology (대한간학회지) 12.40 (2006): 86-110.

6) 네이버 건강백과: https://terms.naver.com/entry.naver?docId=2839184&cid=55758&categoryId=55758