기능성 소화불량 약제 비교: 식도, 위, 대장에 미치는 효과

기능성 소화불량 약제 비교: 식도, 위, 대장에 미치는 효과

성분명	target 수용체	식도	위	대장
Metoclopramide	D2 (-) 5HT4 (+) 5HT3 (-)	contraction↑	GET↑	-
Domperidone	D2 (-)	LES pr↑	GET↑	-
Itopride	D2 (-) acethylcholinesterase (-)	?	GET↑	?
Levosulpiride	D2 (-) 5HT4 (+) weak 5HT3 (-)	?	GET↑	-
Mosapride	5HT4 (+) metabolite: weak 5HT3 (-)	?	GET↑	?
Prucalopride	5HT4 (+)	?	?	CTT↑
Buspirone	5HT1A (+)	-	GET↓, GA↑	-
Sumatriptan	5HT1B/D (+)	-	GET↓, GA↑	-
Alosetron	5HT3 (+)	-	-	CTT↓
Ondansetron	5HT3 (+)	-	-	CTT↓
Citalopram	SSRI	-	-	contractility↑
Paroxetine	SSRI	-	GA↑	-
Baclofen	GABA-B (+)	TLESR ↓	-	-
Sildenafil	PDE-5 (-)	-	GA↑	-
Nitroglycerin	nitrate	-	GA↑	-

- GET (gastric emptying time)↑: accelerate , ↓:delay

  → 위배출(gastic emptying)은 위의 하부(antrum, 유문부)에서 십이지장으로 음식물을 밀어내는 것을 의미한다.

- LES: low esophageal sphincter

- Pr: pressure

- CTT (colon transit time)↑: accelerate , ↓: delay

- GA (gastric accomodation) ↑: enhance, ↓: decrease

  → 위적응 장애, 정상적인 상태에서는 위에 음식물이 들어가면서 천정(fundus, 위저부)이 늘어나는데 이 부분이 늘어나지 않으면 실제 소량의 음식물이 들어가도 포만감이 든다.

- TLESR↓: reduces transient low esophageal sphincter relaxation

 

 

1. 5HT₄ 수용체 작용제: Mosapride, Prucalopride

위장관의 수축력 증가, 연동반사 자극

콜린성 신경세포 말단에 존재하는 5HT₄ 수용체를 자극하여 아세틸콜린 분비 증가 → 평활근 수축 → 위장관 운동 촉진

mosapirde: 역류성 식도염과 변비 증상 개선에 효과가 있을 것으로 기대되나 아직 근거가 미약함

<mosapride 효과에 대한 추가 근거>

① 역류성 식도염

• proton pump inhibitor (PPI) refractory gastroesophageal reflux disease (GERD) patients
• omeprazole 20 mg once daily plus either mosapride 5 mg or placebo three times daily for 4 weeks
• combining mosapride for four weeks with a standard dose of PPI is not more effective than PPI alone in patients with PPI-refractory GERD.

ref: Clinical and experimental gastroenterology 12 (2019): 337.

• non-erosive reflux disease (NERD)는 PPI 치료 시 덜 효과적이므로 mosapride 추가 효과 확인을 위한 시험을 진행
• a total of 200 NERD patients were randomised to one of two arms: omeprazole (10 mg once daily) plus mosapride citrate (5 mg three times a day) (treatment arm) and omeprazole plus placebo (placebo arm).
• the addition of mosapride to omeprazole was not more effective than omeprazole alone.

ref: Alimentary pharmacology & therapeutics 33.3 (2011): 323-332.

 

② 변비 증상 개선

• mosapride citrate (15 mg/day, n = 20) or domperidone (30 mg/day, n = 12) as controls for 8 weeks in DM patients
• increased bowel frequency after 4 and 8 weeks of administration, while no change was seen in the control group.
• as previously reported, glycemic control also improved by mosapride in these patients.
• administration of mosapride increased bowel frequency and ameliorated symptoms of reflux and constipation possibly stimulating the lower intestine. Given that mosapride has those beneficial aspects, it may be a useful prokinetic agent in treating diabetic patients with constipation.

ref: Diabetes research and clinical practice 87.1 (2010): 27-32.

Mosapride 

2. D₂ 수용체 길항제: Metoclopramide, Domperidone, Levosulpiride, Itopride

도파민 자체가 전반적인 위장 운동을 억제하고 하부식도 조임근의 긴장도를 감소시키고 위 긴장도와 위 내 압력을 감소시키는 효과가 있으므로 이를 차단하여 위장 운동을 촉진함

위장에서 도파민 수용체의 분포는 아직 잘 알려져 있지 않지만 위장관 운동에 D₂ 수용체가 관여함

도파민은 위의 아세틸콜린 분비를 억제함, 이 때 D₂ 길항제가 이 효과를 저해(=위의 아세틸콜린 분비 촉진)하여 위 평활근의 수축을 자극함

butyrophenone derivatives	benzamide derivatives
domperidone	levosulpiride, metoclopramide, clebopride, bromopride

 

3. 5HT₁A 수용체 작용제: Buspirone

아세틸콜린의 분비를 억제하여 평활근의 이완을 초래함(⭐D₂ 길항제와 반대됨)

음식 섭취 후 위저부 이완을 개선시킴

위 내용물 배출을 억제하는 효과가 있음

최근 연구에 의하면 buspirone의 기능성 소화불량증 환자에서 증상 개선에 효과 보임

기능성 소화장애 환자들이 모두 위 배출이 지연되었기에 나타나는 것은 아님 일부 환자 중 너무 빠른 위 배출을 겪는 환자고 존재함

Buspirone (10 mg, 3 times daily for 4 weeks)

Buspirone significantly reduced the overall severity of symptoms of dyspepsia (7.5 ± 1.3 vs 11.5 ± 1.2 for placebo; P < .005)

In patients with FD, 4 weeks of administration of buspirone significantly improved symptoms and gastric accommodation, compared with placebo, whereas gastric emptying of liquids was delayed.

ref : Clinical Gastroenterology and Hepatology 10.11 (2012): 1239-1245.

Buspirone

편두통 치료제	고시 제2020-265호(약제)	2020-12-01
■ 고시 개정 전체내용 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.(즉, 100:100) - 아 래 - 가. 대상 1) 전조증상이 없는 편두통 2) 중등(Moderate) 또는 중증(Severe) 편두통 3) 심한 오심이나 구토, 수명(광선공포증), 고성(소음)공포증 등이 수반되는 편두통 나. 용량: 허가사항 범위 내에서 인정하며, 다만, Sumatriptan succinate는 1일 200mg, Zolmitriptan는 1일 5mg까지 인정함. ※ 대상 약제 Almotriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Sumatriptan succinate, Zolmitriptan

4. 5HT₁B 수용체 작용제: sumatriptan

5. 5HT₃ 수용체 길항제: Alosetron, Ondansetron

Alosetron: 설사형 과민성 장 증후군에 사용, 대장 통과시간을 지연시켜주고 대장의 탄성도를 증가시킴

Ondansetron: 오심 증상 감소 목적으로 주로 사용됨. 하지만 대장 통과시간을 지연시키며 설사형 과미성 장 증후군 환자의 증상 개선에 도움을 줌

6. SSRI: Citalopram, Paroxetine

Citalopram: 대장의 수축력 증가, 음식 섭취 후 대장의 긴장도를 억제. 특히 과민성 장 증후군 환자에서 위약에 비해 증상을 개선시킴

Paroxetine: 정상인의 위저부를 이완시킨다는 연구 결과가 있으나 기능성 소화불량증에 대한 연구는 아직 미흡함

7. 기타: Nitroglycerin, Sildenafil(Phosphodiesterase-5 억제제)

Nitroglycerin: 위의 이완을 촉진, 혈압 강하 및 두통 등의 부작용이 있음

Sildenafil: 정상인의 위저부를 이완시킴 하지만 기능성 소화불량증에 대한 연구는 아직 미흡함

 

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BMC gastroenterology 17.1 (2017): 1-11.

 

총 25개의 RCT에서 기능성 소화불량 4473명이 6개의 서로 다른 prokinetic or placebo 치료를 받았다.

Metoclopramide showed the best surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) probability (92.5%), followed by trimebutine (74.5%) and mosapride (63.3%).

하지만 치료 효과는 metoclopromide vs trimebutine (OR:1.32, 95% credible interval: 0.27–6.06), metoclopromide vs mosapride (OR: 1.99, 95% credible interval: 0.87–4.72), metoclopromide vs domperidone (OR: 2.04, 95% credible interval: 0.92–4.60) 으로 임상적으로 우월한 군은 없었지만 metoclopromide vs itopride (OR: 2.79, 95% credible interval: 1.29–6.21)에서 효능이 우수하였다.

Domperidone (SUCRA probability 62.9%)는 itopride (OR: 1.37, 95% credible interval: 1.07–1.77)와 비교 시 효능이 우수하였다.

 

*SUCRA ?

Based on these results, we calculated the surface under the cumulative ranking curve (SUCRA), which is the converted value reflecting the probability of a treatment being the best according to the ranking of each treatment.

A higher SUCRA value indicates better therapeutic results based on the indirect comparison method(SUCRA 값이 클수록 간접 비교 방법에 기초한 치료 결과가 더 우수하다는 것을 나타냄)

 

 

 

reference:

1) 이오영. "위장관 운동 조절 약물." 대한의사협회지 52.9 (2009): 920-927.

2) Yang, Young Joo, et al. "Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: Bayesian network meta-analysis." BMC gastroenterology 17.1 (2017): 1-11.

3) Sirinawasatien, Apichet, and Nontapat Kantathavorn. "Efficacy of the four weeks treatment of omeprazole plus mosapride combination therapy compared with that of omeprazole monotherapy in patients with proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease: A randomized controlled trial." Clinical and experimental gastroenterology 12 (2019): 337.

4) Miwa, H., et al. "Randomised clinical trial: efficacy of the addition of a prokinetic, mosapride citrate, to omeprazole in the treatment of patients with non‐erosive reflux disease–a double‐blind, placebo‐controlled study." Alimentary pharmacology & therapeutics 33.3 (2011): 323-332.

5) Ueno, Naohiko, Akio Inui, and Yoshiko Satoh. "The effect of mosapride citrate on constipation in patients with diabetes." Diabetes research and clinical practice 87.1 (2010): 27-32.

6) Tack, Jan, et al. "Efficacy of buspirone, a fundus-relaxing drug, in patients with functional dyspepsia." Clinical Gastroenterology and Hepatology 10.11 (2012): 1239-1245.