코로나바이러스(COVID-19) 치료제: 급여기준, Baricitinib(올루미언트 정)

코로나바이러스(COVID-19) 치료제: 급여기준

2021-04-01 고시 제2021-101호(약제)

[일반원칙]메르스 코로나바이러스 (MERS-CoV) 및 코로나바이러스 감염증-19(COVID-19) 치료제

■ 고시 개정 전체내용 허가사항 범위를 초과하여 메르스(MERS) 및 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)에 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함. - 아 래 - 가. 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV) 1) 투여대상 : 메르스 관련 증상이 있는 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV) 감염인 또는 감염이 의심되는 경우 2) 투여방법 : 대상약제의 병용 또는 단독투여 3) 투여기간 : 10∼14일(단, 진료의가 필요하다고 판단한 경우 조정 가능) ※ 대상 약제 interferon 제제(peg interferon 제제 포함) ribavirin 제제(단독투여는 권고되지 않음) lopinavir+ritonavir 제제 나. 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 1) 투여대상 코로나바이러스감염증-19가 확진된 환자 2) 투여방법: 대상약제의 병용 또는 단독투여 3) 투여기간: 7∼14일 (단, 진료의가 필요하다고 판단한 경우 조정 가능) ※ 대상 약제 interferon 제제(peg interferon 제제 포함)(remdesivir 제제, corticosteroid 제제 등 임상진료지침에서 권고되는 치료법으로 효과가 불충분하거나 이러한 치료법을 사용할 수 없는 경우) human immunoglobulin G (IVIG) 제제(패혈증 또는 급성 호흡곤란 증후군일 경우) oseltamivir 경구제, zanamivir 외용제(인플루엔자 감염이 합병되었거나 강하게 의심되는 경우) 항생제(세균성 감염이 동반되어 있거나 의심되는 경우) 코르티코스테로이드 제제(대상 성분: dexamethasone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone) (중증 이상의 경우) 저분자량 헤파린(대상 성분: bemiparin, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, fondaparinux)(코로나바이러스감염증-19로 인해 입원한 환자에 투여한 경우) 신항응고제(대상 성분: apixaban, edoxaban, rivaroxaban, dabigatran)(코로나바이러스감염증-19로 인해 입원한 환자 중 저분자량 헤파린을 투여할 수 없는 경우) baricitinib 제제(“remdesivir(비급여) +코르티코스테로이드제”를 투여할 수 없는 경우 대안으로 “remdesivir(비급여) + baricitinib”으로 투여하는 경우) ■ 고시 개정 고시번호(시행일자) 고시 제2021-101호(2021.4.1.) ■ 고시 개정 사유 ① [투여 대상 관련] 관련 학회의 의견을 반영하여 투여 대상을 “코로나바이러스감염증-19가 확진된 환자”로 변경함. ② [lopinavir+ritonavir 제제, hydroxychloroquine 제제, ribavirin 제제] 관련 학회에서 삭제 의견을 제시한 점, 임상진료지침에서 권고되고 있지 않은 점, 임상적 유용성에 대한 근거가 부족한 점을 고려하여 대상 약제에서 삭제함. ③ [코르티코스테로이드 제제] 임상진료지침에서 중증 이상의 코로나바이러스감염증-19 환자에서 코르티코스테로이드 제제의 투여 권고함. ④ [저분자량 헤파린] [신항응고제] 관련 학회의견 및 임상진료지침에서 코로나바이러스감염증-19가 혈전의 발생 위험을 높이므로 입원한 환자에게 항응고제 투여를 권고하고 있는 점을 고려하여 저분자량 헤파린과 신항응고제를 급여 대상 약제로 추가하기로 하고, 신항응고제의 경우 환자의 상태가 저분자량 헤파린을 투여할 수 없는 경우 급여 인정함. ⑤ [baricitinib 제제] 임상진료지침 및 관련 학회 의견에서 “remdesivir +코르티코스테로이드제”를 투여할 수 없는 경우 대안으로 “remdesivir + baricitinib”으로 투여할 수 있다고 언급되는 점을 고려하여 급여 대상 약제로 추가함. 한편, remdesivir 제제는 현재 급여 대상 약제가 아니나 건강보험이 아닌 경로를 통해 투여가 가능한 점을 고려하여 병용투여인 경우에 한하여 baricitinib을 급여 인정함. ⑥ [interferon 제제] 임상진료지침에서 투여를 권고하거나 권고하지 않을 근거가 부족한 것으로 언급되나, COVID-19 치료 옵션이 충분하지 않은 상황 및 COVID-19에 대한 표준 치료를 부작용 등으로 인해 할 수 없는 경우가 있을 수 있는 점, 관련 학회의 의견을 고려하여 대상 약제로 남겨두되, 임상진료지침에서 권고되는 치료법으로 효과가 불충분하거나 이러한 치료법을 사용할 수 없는 경우에 투여할 수 있도록 함 ■ 관련문헌 등 · IDSA. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Last updated, 12/2/2020 · NIH. COVID-19 Treatment Guidelines. Last Updated: December 3, 2020 · 대한감염학회. 코로나바이러스 감염증-19 (COVID-19) 약물 치료에 관한 대한감염학회 지침(요약본). 2020.12.31. · 국립중앙의료원 신종감염병 중앙임상위원회. COVID-19 진료권고안 ver 1.1. 2021.01.12. · WHO. Therapeutics and COVID-19 living guideline. 2020.12.17. ■ 변경 전 고시번호(시행일자) 고시 제2020-37호(2020.1.4.)

 

 

 

Baricitinib

Mechanism

Baricitinib inhibition of viral endocytosis. AAK1 = AP2‐associated protein kinase 1; ACE2 = angiotensin‐converting enzyme 2; GAK = G‐associated kinase; SARS‐CoV‐2 = severe acute respiratory syndrome‐coronavirus 2.

Baricitinib is a reversible Janus‐associated kinase (JAK)‐inhibitor that interrupts the signaling of multiple cytokines implicated in COVID‐19 immunopathology.

It may also have antiviral effects by targeting host factors that viruses rely for cell entry and by suppressing type I interferon driven angiotensin‐converting‐enzyme‐2 upregulation.

However, baricitinib’s immunosuppressive effects may be detrimental during acute viral infections by delaying viral clearance and increasing vulnerability to secondary opportunistic infections.

 

 

 

 

 

Methods

시험기간: 2020년 5월 8일-2020년 7월 1일

시험장소: 미국(55개), 싱가포르(4개), 한국(2개), 멕시코(2개), 일본(1개), 스페인(1개), 영국(1개), 덴마크(1) 등 8개국에 67개 trial site

대상환자: 1:1 비율로 무작위로 할당되어 remdesivir+baricitinib vs remdesivir+placebo

투여 regimen:

성분명	Regimen
remdesivir	Day1: LD 200 mg Day 2~: MD 100 mg qd (days 2 through 10 or until hospital discharge or death)
baricitinib	4 mg qd(either orally [two 2-mg tablets] or through a nasogastric tube) for 14 days or until hospital discharge *eGFR < 60 mL/min시 2 mg qd

DVT 예방을 위한 치료를 받았지만 병원 별 written policy가 없는 경우에 다른 experimental treatment & off label use of marketed medication은 금지하였다. 여기에는 glycocorticoid도 포함되었는데 adrenal insufficiency, asthma exacerbation, laryngeal edema, septic shock, and acute respiratory distress syndrome시에는 예외적으로 허용되었다.

 

 

 

Outcome

 

 

The Kaplan–Meier estimates of mortality at day 28 after randomization were 5.1% (95% CI, 3.5 to 7.6) in the combination group and 7.8% (95% CI, 5.7 to 10.6) in the control group (hazard ratio for death, 0.65; 95% CI, 0.39 to 1.09).

 

 

 

 

 

 

 

Discussion

RCT 결과 항염증 약물인 baricitinib과 항바이러스제인 remdesivir의 병용이 코로나19 폐렴 입원 환자의 치료에 안전하고 remdesivir 단독 치료보다 우수하다는 것을 보여준다.

병용 치료의 유익한 효과는 primary outcome에서 모두 나타났으며 회복 시간이 1일 단축되었고 주요 2차 결과에서도 the ordinal scale로 평가된 임상 상태가 더 향성되었다. 이러한 임상적 이점은 다양한 연령 집단, 성별, 인종 집단에서 관찰되었으며 등록 당시의 증상 지속 시간과 질병 심각도와는 무관했다.

Baricitinib plus remdesivir was superior to remdesivir alone in reducing recovery time and accelerating improvement in clinical status, notably among patients receiving high-flow oxygen or noninvasive mechanical ventilation. The combination was associated with fewer serious adverse events.

 

 

✋ 항염증 약물인 dexamethasone과 baricitinib의 차이

성분명	dexamethasone	baricitinib
Trial	The Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) trial	the Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1)
차이	important biologic differences, and ACTT-2 and the RECOVERY trial have design differences. * design이 다르기 때문에 직접적인 비교는 어려움

 

dexamethasone

long half-life, acts on glucocorticoid receptors, and reduces inflammation through a broad-pathway approach that has been associated with immunosuppression, hospital-acquired infections, gastrointestinal bleeding, hyperglycemia, and neuromuscular weakness, even with short courses.

 

baricitinib

short half-life, acts on targeted critical pathways to reduce inflammation while minimizing biologic redundancy with less immunosuppression, and may have antiviral activity.

 

 

 

 

* 경구 투여가 불가능한 경우 복용법

 

 

요약

1) 경구 : 실온상태의 물 10 mL(최소 5 mL)에 정제를 부드럽게 휘저어 분산시키고 복용한 후, 용기를 물 10 mL(최소 5 mL)로 헹구어 내용물을 삼켜 복용

 

2) 위루관(Gastrostomy Feeding Tube) : 실온상태의 물 15 mL(최소 10 mL)에 정제를 부드럽게 휘저어 분산시키고 주사기로 취하여 튜브를 통해 투여한 후, 용기를 물 15 mL(최소 10 mL)로 헹구어 전체 내용물을 주사기로 취해 튜브를 통해 투여

 

3) 비위관(Nasogastric Feeding Tube) : 실온상태의 물 30 mL에 정제를 부드럽게 휘저어 분산시키고 주사기로 취하여 튜브를 통해 투여한 후, 용기를 충분한 양(최소 15 mL)의 물로 헹구어 전체 내용물을 주사기로 취해 튜브를 통해 투여

 

*물에 분산된 약은 4시간 안정

 

 

 

 

reference:

1) Kalil, Andre C., et al. "Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with Covid-19." New England Journal of Medicine 384.9 (2021): 795-807.

2) 약학정보원

3) 건강보험공심사평가원

4) Jorgensen, Sarah CJ, et al. "Baricitinib: a review of pharmacology, safety, and emerging clinical experience in COVID‐19." Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 40.8 (2020): 843-856.

5) FACT SHEET FOR HEALTHCARE PROVIDERS EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF BARICITINIB