스트레스성 심근병증(stress induced cardiomyopathy)이란?
정신적, 신체적 스트레스에 의해 유발되는 급성 심장질환 증후군으로, 특징적인 좌심실 심첨부(apex)의 운동장애 양상 때문에 Takotsubo 심근병증, 또는 apical ballooning syndrome(심천부가 풍선 모양으로 확장됨; 좌심실 기능저하)으로 불리기도 한다.
2006년에 미국심장학회(American Heart Association, AHA)에서 이를 stress cardiomyopathy라 명명하고 후천성 심근병증의 하위 집단으로 분류하였다.
진단을 위해서는 주로 2004년에 Mayo clinic에서 제시한 항목이 수정 보완되어 사용되고 있다.
| Mayo diagnostic criteria[5] |
| 1. Transient regional LV wall dysfunction (dyskinesia, hypokinesia, and akinesia) with deficits extending beyond a single epicardial contribution; with a rare exception of focal and global type |
| 2. New ECG abnormalities (ST-segment elevation and/or T-wave inversion) or modest elevation in cardiac troponin |
| 3. The absence of obstructive coronary disease or angiographic evidence of acute plaque rupture |
| 4. The absence of pheochromocytoma and myocarditis |
스트레스성 심근병증 임상 양상
: 급성 관상동맥 증후군과 매우 유사하지만 관상동맥조영술에서 관상동맥의 유의한 협착이나 연축이 관찰되지 않고 파열된 동맥경화반이 존재하지 않는다.
(1) 흉부 통증, 호흡 곤란, 심장성 쇼크, 심정지
(2) 심근 효소의 상승
70-80%의 환자에서 CK, CK-MB, troponin I, T의 상승이 확인된다. 특징적으로 STEMI에 비해 상승폭이 적고 심초음파에서 관찰되는 국소벽 운동장애의 범위에 비해 적은 것이 특징이다. 하지만 실제 임상에서 심근 효소 상승폭을 심근경색과 스트레스성 심근병증을 감별하기에 정확한 값이 확립된 것이 아니므로 해석에 주의한다.
(3) 심근 허혈을 의심하게 하는 심전도의 변화
40-80%의 환자에서 ST 분절의 상승이 관찰된다. 약 65%의 환자에서 T파의 역전, 그 밖에도 ST 분절 하강, QT 연장, 고도방실 차단, 심실상성 빈맥, 심방 조동/세동, 심실 빈맥/세동 등 다양한 부정맥이 동반되기도 한다.
(4) 심초음파 검사에서 국소벽 운동장애
다양한 양상으로 보고되고 있다.
- 고전적으로 좌심실 심천부(apex)나 중간 부분(mid-ventricle), 혹은 둘 다 침범하는 국소벽 운동장애
- 심천부 운동은 유지되면서 중간 부분의 국소벽 운동장애만 보이는 경우(mid-ventricular variant)
- 심천부에서 중간 부분의 운동은 유지되면서 기저부만을 침범한 경우(inverted or reversed variant)
- 전벽의 수축력 감소(global hypokinesia)
- 우심실 기능 장애
스트레스성 심근병증 발생 기전
정확한 원인이 밝혀져 있지 않지만 극도의 스트레스 상황에서 심근병증이 유발된다고 추정하고 있다.
(1) ischemic myocardial stunning due to epicardial coronary spasm
(2) ischemic myocardial stunning due to acute coronary microvascular dysfunction
(3) catecholamine-mediated direct myocardial injury → 심근의 기절(stunning)
스트레스 상황 ⇨ 혈중 catecholamine 상승
⇨ β-2 수용체 활성
⇨ (1) β-1 수용체* 억제 (2) 심근 수축력 감소
* β-1 수용체: 심근 세포 자멸사 촉진
(1)의 결과로 심근을 보호하는 효과가 있지만 상대적으로 β 수용체의 밀도가 높은 심천부에서 효과가 크게 나타나 심천부의 국소벽 운동장애가 나타난다고 추정하고 있다.
하지만 catecholamine 유발 심근병증에서 전형적으로 나타나는 병리 소견인 contraction band necrosis가 관찰되지 않는다는 점을 근거로 병인 기전이 같지 않다는 주장도 있다.
cf) 급성기의 지주막하출혈 환자를 대상으로 한 부검 연구에서 심근에서 contraction band necrosis가 보고되었다.
스트레스성 심근병증 촉진 요인[1]
- Acute emotional stress
- Acute intracranial events(Intracranial bleeding (SAH, ICH), Head trauma, Ischemic stroke)
- Acute medical illness including sepsis
- Surgical procedures
- Overproduction of endogenous catecholamines (pheochromocytoma)
- Administration of exogenous catecholaminergic agents (inhaled β-agonist, methylxanthines, epinephrine/amphetamines, cocaine)
- ICH indicates intracranial hemorrhage
* 스트레스성 심근병증의 진단기준에 따라 크롬친화성세포종과 함께 지주막하출혈로 인한 심근병증 역시 스트레스성 심근병증 진단의 제외 기준으로 삼고 있기도 하다. 하지만 이들 질환 모두가 병인을 상당 부분을 공유하고 있으며, 비슷한 임상 경과를 보일 뿐만 아니라 동반되는 합병증 역시 매우 유사하며, 스트레스성 심근병증과 마찬가지로 특이적 치료방침이 확립되어 있지는 않다.[2]
☝ 스트레스성 심근병증의 치료
: 치료 가이드라인이 정립되어 있지 않기 때문에 일반적인 급성 심부전 치료를 시행하는 것이 일차 치료이며 치료 결정은 다소 경험적일 수밖에 없다.
① Circulation 118.4 (2008): 397-409.
- 혈압이 안정적이면서 울혈이 동반된 경우 이뇨제 투여
- 좌심실 기능이 회복될 때까지 심부전에 준하여 BB, ACEI, ARB 고려
- 혈역학적으로 불안정할 경우, 심근수축 촉진 효과를 나타내는 정맥제제 투여하여 혈압 유지
- LV 혈전 생성 방지를 위해 LV 기능이 지속적이고 현저하게 감소된 환자에게 short duration of anticoagulation with warfain을 고려
* BB의 경우 교감신경 활성화가 심근병증 병태생리에 기여하는 것으로 여겨지므로 재발 방지를 목표로 장기간 BB를 고려, 추가적으로 α-adrengergic 수용체 차단 성질을 가진 약물도 고려될 수 있음.
② Cureus 12.1 (2020).
1) 일반적인 관리
- emotional or physical stress relief에 초점을 맞춘다.
- 급성 합병증인 심부전이나 쇼크 발생 시, 집중 관리가 필요하다.
- left ventricular outflow tract obstruction(LVOTO)가 동반된 경우를 제외하고 일반적인 심부전 혹은 쇼크 관리를 적용할 수 있다.
- LVOTO가 있는 경우, 혈관확장제 사용에 주의하고 체액량 감소(volume depletion)를 예방해야한다.
- 치료 기간은 전문가 의견에 따라 3개월에서 1년까지이다.
2) 합병증 유무에 따른 관리
* 합병증: 저혈압과 심부전 또는 left ventricular outflow tract obstruction(LVOTO), 심장부정맥, 혈전증
(1) SCMP without complication
- 다른 합병증 징후가 없이 혈류학적으로 안정화되면 추가 모니터링이 권장된다.
- antiplatelet therapy (DAPT) including aspirin and clopidogrel
- anticoagulation such as low molecular weight heparin or fondaparinux
- beta-blockers
- statins
- angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors/angiotensin receptor blockers (ARBs)
(2) SCMP with complication
(2)-1 Hypotension and Cardiogenic Shock
- 저혈압 혹은 쇼크가 있는 환자의 경우 활력징후, 정신 상태, 소변량, 신장 기능 등 지속적인 모니터링이 필요하다.
- left ventricular outflow tract obstruction으로 인해 쇼크와 좌심실과 우심실의 수축능과의 불일치가 발견될 수 있다.
| LVOTO 무 | LVOTO 유무와 상관없이, pulmonary congestion(폐울혈)이 없는 저혈압 환자에서도 신중한 소생술(fluid resuscitation)이 필요하다. LVOTO가 없지만 LV systolic dysfunction가 있는 환자에서 inotropic agent(dopamine or dobutamine)는 일시적으로 시도해볼 수는 있지만 약제로 인한 경증의 LVOTO가 발생할 수 있다. |
| LVOTO 유 | 중등도-중증의 LVOTO가 있는 심인성 쇼크 환자의 경우, inotropic agent의 사용으로 obstruction 정도를 증가시키므로 피해야한다. 한 연구에서 epinephrine, norepinephrine, dobutamine, and dopamine와 같은 catecholamine의 과도한 사용은 30일 사망률, 장기간 사망률을 증가시킨다고 보고했다. 다른 연구에서 alpha-adrenergic stimulation by alpha-lipoic therapy가 심장의 교감 자극을 증가시키고 12개월 동안 경과추적 결과 심장 결함이 호전되었다. hypertrophic cardiomyopathy와 치료가 비슷하며 폐울혈이 없는 경우 유체 소생술을 시행한다. Beta blocker도 시도해볼 수 있다. 한 case-control study에 의하면 esomolol IV → bisoprolol PO이 obstruction 완화할 수 있다고 제안하였다. 또한 phenylephrine과 같은 α agonist는 후하중(afterload)를 증가시킴으로써 도움이 될 수 있다. 하지만 coronary vasospasm을 유발할 수 있으므로 주의한다. |
(2)-2 Heart Failure
- 다른 병인으로 인한 심부전과 같은 방식으로 관리한다. (oxygen, respiratory support as needed, and preload and afterload reduction)
- LVOTO가 동반된 경우에 preload and afterload 감소 치료는 피하도록 한다.
- the standard cocktail of medications for HF (이뇨제, ACEI, ARB)
- BB의 경우 SCMP에 의한 심부전에서 사망률을 감소시키지 못한다. 하지만 한 연구에서 cardiac rupture의 발생률을 감소시키는 역할을 하였다.
- 한 메타 연구에서 ACEI는 SCMP의 재발률을 감소시켰지만 BB는 그렇지 못했다.
- 권장 치료기간은 명확하진 않지만 수축기능이 개선될 때까지 4주 정도 고려할 수 있다.
(2)-3 Thromboembolism
- Ventricular thrombus는 SCMP 환자의 약 1.3%에서 발견된다.
- 혈전증 예방을 위한 명확한 항응고 지침은 없지만 10일간 항응고제를 시행할 수 있다. 심각한 LV 기능 장애 및/또는 LV 혈전증이 있는 환자의 경우, LV 기능 장애 해결까지 3개월 동안 항응고제 치료가 필요하다.
③ European Heart Journal 39.22 (2018): 2047-2062
1) Pre-hospital treatment
- SCMP와 ACS(acute coronary syndrome)는 임상적으로 구별하기 어렵기 때문에 일단 심장 카테터가 가능한 곳으로 이송한다.
- 이송 중 ACS 치료에 준하여 aspirin, heparin, 필요한 경우 morphine과 산소 치료를 해야한다.
- 심근 경색이나 심정지 환자의 경우 집중 치료(intensive thearpy)가 필요하다.
- QT 간격 연장으로 인해 malignant ventricular arrhythmias (torsades de pointes)가 유발될 수 있으므로 심전도 모니터링이 필수적이다.
2) Acute treatment
(1) LVOTO 존재 유무 평가
: This should be performed during angiography with LV pressure recording during careful retraction of the pigtail catheter from the LV apex beyond the aortic valve.
(2) catecholamine agent 치료
: SCMP의 사망률이 20%로 보고된 바 있지만 이는 선택 편향의 가능성을 배제할 수 없다.
(3) levosimendan(국내 X)
: inotropic agent의 대안이 될 수 있다.
| 제품명 | SIMDAX® |
| 허가사항 | Acute decompensated heart failure (ADHF) |
| 기전 | 심근 세포에서 calcium-dependent troponin C를 민감도를 증가시켜 수축력을 증가시킨다. ⇧증가: cardiac output, stroke volume, ejection fraction, and heart rate ⇩감소: blood pressure, pulmonary capillary wedge pressure, right atrial pressure, and peripheral vascular resistance. |
| 용법용량 | 초기 : 6-12 mcg/kg over 10 min 유지 : 0.1 mcg/kg/min ESC heart failure guildein에서는 수축기 혈압 <90 mmHe일 때 bolus 투여는 권고하지 않음 |
| 희석 | 최종 농도가 0.025 or 0.05 mg/mL가 되도록 5DW에 희석 |
| 주의 | CrCl < 30 mL/min 금기 |
| 특징 | FDA 승인 X |
| PK/PD | Onset of action: <5 minutes with bolus administration Duration of action: Hemodynamic effects continue for up to 7 to 9 days after discontinuation of a 24-hour infusion. Half-life elimination: - Levosimendan: ~1 hour - OR-1855 and OR-1896: 75 to 80 hours Time to peak: OR-1855 and OR-1896: Peak plasma concentration occurs ~2 days after infusion is stopped |
(4) Beta blocker(BB)
: LVOTO를 개선할 수 있지만 심박출률이 감소된 급성, 중증 심부전, 저혈압, 서맥 등은 BB 사용의 금기이다.
SCMP의 병리 기전 중 하나인 높은 혈중 catecholamine 수치는 LVEF가 완전히 회복될 때까지 BB가 합리적이지 않아 보이지만 이 가설을 뒷받침하는 실험을 부족하다. 동물 실험 결과, α, β 차단 효과를 가진 약제 투여 후 apical ballooning이 약화되었고 다른 동물 실험에서 IV metoprolol 투여로 epinephrine 유도 apical ballooning이 개선되었다.
그러나 특히 QTc>500 ms로 연장된 서맥 환자에서 pause-dependent torsades de pointes의 위험 가능성 때문에 BB 사용 시 주의해야한다.
- 사용된 BB 종류[8]
| IV BB | PO BB |
| propranolol, landiolol, esmolol | carvedilol, bisoprolol, other |
(5) ivabradine
: LVOTO가 동반된 환자군에서 이점이 있을 것으로 예상된다.
| 제품명 | 프로코라란 정 5 MG, 프로코라란 정 7.5 MG |
| 허가사항 | 1. 만성 안정형 협심증의 증상적 치료 2. 만성 심부전 (좌심실 수축기능이 저하된 환자*(LVEF≤35-40%) 중 HR ≥75회/min & sinus rhythm이면서 BB 금기이거나 BB, ACEI, aldosterone antagonist를 포함한 표준치료를 병용 중인 환자) *LVEF 저하 정도에 따라 급여기준이 달라짐 |
| 기전 | 심장 박동 조절 전기신호를 만드는 동방결절 내 If channel을 차단 |
| 용법용량 | 1. 2.5-5 mg bid → 최대 7.5 mg bid 2. 2.5-5 mg bid → 최대 7.5 mg bid * 안정시 심박수 < 50회/min 혹은 서맥 증상(어지러움, 피로, 저혈압)등이 나타난다면 감량 |
| 주의 | CrCl < 15 mL/min 금기 |
(6) ARB/ACEI
: LV 호전에 도움을 준다.
(7) 이뇨제
: 폐 부종 있는 환자에게 사용할 수 있다.
(8) nitroglycerin
: 급성 심부전 시, 후부하(afterload)를 감소시키는데 도움이 된다.
하지만 LVOTO가 동반된 환자에서는 금기한다.
(9) QT 연장을 유발하는 약제
: torsades de pointes or ventricular tachycardia and fibrillation 등을 유발할 수 있으므로 사용 시 주의한다.
(10) 항응고제
: intravenous/subcutaneous heparin → oral anticoagulation or antiplatelet therapy(개별화)
3) Long-term treatment
The use of angiotensin-converting–enzyme inhibitors or angiotensin-receptor blockers, but not of beta-blockers, was associated with improved survival. [7]
(1) ACEI/ARB
: 1년 후속 경과 관찰 기간 동안 생존율의 개선을 보였다.
(2) BB
: 생존율의 개선을 보이지 않았다.
(3) aspirin & statin
: coronary atherosclerosis가 동반되어 있다면 두 약제의 사용을 권고한다.
이 환자 모집단에서 사전 무작위 임상 시험이 수행되지 않았기 때문에 SCMP 관리에 관한 지침은 부족하다. 따라서 치료 전략은 임상 경험과 전문가의 합의(증거 수준 C)에 기초한다.
Table 1은 SCMP 환자의 약물 관리에 대한 현재 데이터를 검토한 표이다.
아래 그림은 SCMP 환자를 위해 제안된 치료 관리 접근 방식을 요약한 것이다.
reference:
1) Bybee, Kevin A., and Abhiram Prasad. "Stress-related cardiomyopathy syndromes." Circulation 118.4 (2008): 397-409.
2) 이소령, and 윤연이. "신경계 중환자실에서 스트레스성 심근병증의 진단과 치료." 대한신경집중치료학회지 8.1 (2015): 1-8.
3) 급성 심부전 진료지침 2020 업데이트
4) Sattar, Yasar, et al. "Management of takotsubo syndrome: a comprehensive review." Cureus 12.1 (2020).
5) Akashi, Yoshihiro J., et al. "Takotsubo cardiomyopathy: a new form of acute, reversible heart failure." Circulation 118.25 (2008): 2754-2762.
6) Ghadri, Jelena-Rima, et al. "International expert consensus document on Takotsubo syndrome (part II): diagnostic workup, outcome, and management." European Heart Journal 39.22 (2018): 2047-2062.
7) Templin, Christian, et al. "Clinical features and outcomes of Takotsubo (stress) cardiomyopathy." New England Journal of Medicine 373.10 (2015): 929-938.
8) Uznanska, Barbara, et al. "Early prediction of ventricular recovery in Takotsubo syndrome using stress and contrast echocardiography." Medical Science Monitor 15.6 (2009): CS89-CS94.
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