PO amiodarone vs IV amiodarone: 투여 경로에 따른 약리 작용(기전), 부작용 차이

PO amiodarone vs IV amiodarone

투여 경로에 따른 약리 작용(기전), 부작용 차이

 

 

코다론 정 200 MG/코다론 주사

 

아미오다론의 이점

아미오다론은 심박수 조절의 최후 수단으로 유용할 뿐만 아니라 동율동 전환 효과도 있음

IV와 PO 제제 모두 가능하므로 급성기와 장기적인 치료 모두 고려 가능

 

 

 

1. Lexicomp 상 amiodarone 부작용

 

lexicomp

• 위장관계 부작용과 폐독성에서 경구 제형이 더 높은 빈도를 보였음
• 주사 제형에서 저혈압 빈도가 높음(이는 amiodarone의 첨가제인 폴리소르베이트 때문)

 

 

2. Annals of internal medicine 127.4 (1997): 294-303.

Purpose

IV amiodarone의 electropharmacology, 임상 적응증, 부작용, 혈역학적 특징을 알아보고자 함

 

Data source

1985-1996년에 발행된 MEDLINE database에서 검색된 문헌(including reports of clinical trials and in vivo studies, review articles, and abstracts presented at national symposia)

 

Study selection

IV amiodarone의 효능, 독성, 혈역학적 특징을 보고한 문헌

 

Data extraction

oral & IV amiodarone의 부정맥 치료, 메커니즘, 혈역학적 변화 등을 분석함

 

Data synthesis

특이한 점은 amiodarone의 많은 electropharmacologic actions 중 몇 가지는 경구 제형과 정맥주입 제형에 따라 차이점을 보임 ⇨ 3번 문헌의 pharmacodynamic mechanism 부분에서 차이점이 설명된 구절이 있었음

Intravenous amiodarone seems to have an overall favorable hemodynamic profile and does not produce many of the unwanted long-term side effects associated with oral therapy.

*여기서 언급된 unwanted long term side effect가 위에서 언급된 폐독성, 부종 등이 의미하는 것이 아닐까 추측할 수 있다. 소개된 문헌의 full text는 유료였기에 확인할 수 없었다.ㅠ

Conclusion

Intravenous amiodarone shows much promise for the short-term treatment of unstable arrhythmias.

Its favorable hemodynamic effects and minimal short-term side effects make it an attractive option in the management of cardiac arrhythmias.

 

 

3. The Journal of the American Society of Anesthesiologists 86.4 (1997): 974-987.

이 문헌은 특히 PO와 IV의 아미오다론의 QT 연장, torsade de pointes 발생 빈도의 차이에 대해 주목하여 정리를 하였다.

Pharmacodynamic mechanism

 

① 나트륨 채널 차단 효과(class I effect)

• 막 안정화 약제, 원형질막(plasma membrane)의 흥분성(excitogenicity)을 감소시킴
• Class I effect, reduced rate of up-stroke of the cardiac action potential
• 심실 전도를 늦추고 심전도의 QRS를 연장시킴.
• The effect of amiodarone on sodium channels is use-dependent = 심박수가 빠를수록 더 큰 효과로 작용함(나트륨 채널에 작용을 억제하는 항부정맥 약제의 특징)
• It is postulated that amiodarone use-dependence results from preferential binding to the inactivated channel conformation, causing a delay in recovery of channels from this refractory state during diastolic repolarization. (비활성화된 채널에 대해 우선적으로 결합함, 이로 인해 diastolic repolarization(이완기 재분극) 시기에 채널 복구가 지연됨)

 

② 칼륨 채널 차단(장기 경구 투여 시)

⇨ “class III effect”, s a result of reduction in outward potassium current and consequent prolongation of the cardiac action potential, 하지만 약제 자체가 칼륨 채널을 직접적으로 차단하는지 혹은 아드레날린과 같은 channel regulation의 modulation으로 작용하는지 명확하지 않음

⇨ 이 효과로 인해 QT 연장이 우려됨, 하지만 다른 QT 연장 부작용을 가지는 약제(suppress a rapidly activating component of the delayed rectifier potassium current, (IKr))에 비해 slowly activating component of delayed rectifier potassium current (IKs)에 더 선택성이 있음 → 불확실하지만 high efficacy와 low propensity(=ventricular arrhythmias 유발하는 성향이 낮음)를 가짐이 설명됨

 

③ 비경쟁적 알파/베타 차단

⇨ arteriolar vasodilation, AV nodal suppression

 

④ 칼슘채널 차단(장기 경구 투여 or 고용량 정맥 투여 시)

⇨ negative chronotropic effects, resulting from suppression of the slow inward current.

 

 

❗ 칼륨 채널 차단의 영향은 일반적으로 만성 경구 투여 후 심실 심근에서 나타나고(QT 연장) 고용량 정맥 투여(10 mg/kg)에서 간혹 나타남

 

❗ in vitro에서 canine ventricular muscle의 amiodarone 급성 노출은 action potential의 연장을 야기했으며 앞서 설명된 고용량의 정맥 투여로 인한 high amiodarone 농도가 아닌 low amiodarone 농도에서도 부정맥/QT 연장에 취약할 수 있음을 보여줌 ⇨ acute IV amiodarone에 의한 나트륨 또는 칼륨 채널 억제의 효과를 배제할 수 없음 (=Therefore, a mechanistic role for sodium or potassium channel suppression by amiodarone during acute intravenous therapy cannot be excluded.)

 

 

Proarrhythmic effects of oral and intravenous amiodarone

• 다른 QT 연장 부작용 약제와 같이 outward potassium current 억제 & cardiac action potential 연장 효과를 가지지만 차이점으로는 나트륨과 칼슘 채널에 대한 효과로 인한 inward cationic current의 억제 효과가 있음
• inward cationic current의 억제는 torsade de pointes의 triggering mechanism을 억제하는 효과를 가짐
• 뿐만 아니라 앞서 설명된 것처럼 QT 연장과 관련된 칼륨 채널에 덜 선택성(greater selectivity for potassium channels that activate slowly during depolarization (IKs))이 있음

채널	rapidly activating potassium current (IKr)	slowly during depolarization (IKs)
특징	QT-prolonging activity	less QT-prolonging activity
선택성	다른 항부정맥약제는 여기에 더 선택성 있음	아미오다론은 여기에 더 선택성 있음

• 하지만 다른 QT 연장 부작용 약제처럼 사용에 주의가 필요함 component of the delayed rectifier potassium current, (IKr))에 비해 slowly activating component of delayed rectifier potassium current (IKs)에 더 선택성이 있음 → 불확실하지만 high efficacy와 low propensity(=ventricular arrhythmias 유발하는 성향이 낮음)를 가짐이 설명됨
• acute IV amiodarone 역시 proarrhythmic effect를 가짐 → 3개의 RCT에서 intravenous amiodarone for management of refractory ventricular arrhythmias, the incidence of new-onset torsade de pointes has been 0.5–1.5% during a 24- to 48-h period. → this effect has not been a sensitive predictor of the likelihood of developing torsade de pointes.

Acute therapy for drug-induced torsade de pointes

• DC cardioversion
• Removal of the offending agent
• Intravenous magnesium sulfate
• Increase the heart rate (atropine, isoproterenol, or pacing)

 

 

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4. Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 44(5), 693-700. [5]

-	IV amiodarone	PO amiodarone
전기생리학 특성	early and more rapid 나트륨 채널 차단 칼슘 채널 차단 베타 아드레날린 차단	more slowly but potently 활동 전위 지속 나트륨 채널 차단 칼륨 채널 차단
분포	-	more thoroughly penetrate and exert activity in non-atrioventricular node myocardial tissue.
대사	-	active metabolite N-desethylamiodarone via heavy first-pass metabolism and enterohepatic recirculation after PO administration ⇛ 경구 복용 후 활성 대사체가 더 큰 비율로 생성됨
흡수	-	생체이용률은 35-65% 느리고 가변적인 흡수 건강한 자원봉사자를 대상으로 첫 번째 경구 투여 후 2-12시간 이내 최고 혈장 농도에 도달함 중증 질환에서 위장 운동이 적절하지 못하면 흡수 시간이 더 길어질 수 있음

 

 

 

 

reference:

1) Desai, Aseem D., Sung Chun, and Ruey J. Sung. "The role of intravenous amiodarone in the management of cardiac arrhythmias." Annals of internal medicine 127.4 (1997): 294-303.

2) Balser, Jeffrey R. "The rational use of intravenous amiodarone in the perioperative period." The Journal of the American Society of Anesthesiologists 86.4 (1997): 974-987.

3) lexicomp

4) 약학정보원

5) Arnouk, S., Aberle, C., Altshuler, D., Merchan, C., Piper, G. L., & Papadopoulos, J. (2019). Clinical effects of intravenous to oral amiodarone transition strategies in critically ill adult patients. Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 44(5), 693-700.