Benzodiazepine withdrawal syndrome: 벤조다이아제핀 금단 현상 약물 치료

Benzodiazepines (BZDs)

의학적으로 유용하지만 잠재적으로 위험

BZD 남용, 내성, 의존성 및 장/단기 부작용의 증가은 BZD의 중단을 의학적으로 관리하는 어려운 측면에 대한 전세계적인 문제임

특히 갑작스러운 중단으로 BZD withdrawal syndrome이 발생할 수 있음

 

Adapted from the work of: BruceBlaus. Cell GABA Receptor. November 12 2015. https://commons.wikimedia.org/wiki/ File:Cell_GABA_Receptor.png. This file is licensed under the Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International license. No permission is required.

• BZD는 GABA-A receptor의 agonist로 작용함
• GABA는 신경세포의 흥분성을 감소시키는 억제신경전달물질임
• BZD의 사용은 신체적인 의존성과 내성을 유발할 수 있음
• 특히 1-6개월 간의 장기 사용으로 인한 갑작스러운 약제의 중단은 생명을 위협하는 발작, 섬망 및 사망을 유발할 수 있음
• BZD 중단을 위한 관리로 여러 약제들이 제안되고 있음

anticonvulsants, antidepressants, antihypertensives, endogenous steroids, antiemetics, myorelaxants, anxiolytics, antihistamines, sleeping aids, barbiturates, BZD antagonists, long-acting BZDs, and plant-based derivatives.

• 하지만 위의 약물들의 효능은 확실히 입증된 것이 아니며 대부분 좁은 치료역(therapeutic index)을 가지고 있음 또한 일부 약제는 생명을 위협하는 심각한 부작용 위험이 있음

 

 

 

1. Propranolol

인데놀 정 10 MG

• 약제의 peripheral (autonomic) activity ⇨ 항불안 효과
• The idea of using propranolol for BZD dependence stipulates that its anxiolytic ability may be its peripheral (autonomic) activity instead of its central activity.
• 17주 동안 실시된 무작위 이중 맹검 임상 시험에서 BZD 의존하는 31명의 환자(약 6개월 동안 diazepam 복용)를 대상으로 ‘slow withdrawal’ or ‘abrupt withdrawal’으로 나누었음
• 두 그룹 모두에서 propranolol을 투여하였고 10주 동안 diazepam을 대체하였음
• 약제 뿐만 아니라 일부 환자는 BZD 중단 기간 동안 상담을 받았음
• 결론적으로 금단 속도와는 상관없이 상담의 효과가 상당했음

 

 

 

2. Clonidine

켑베이 서방정 0.1 MG

• 심장, 신장, 말초혈관의 교감신경계 유출을 감소시켜 말초저항, 신장 혈관 저항, 심박수, 혈압을 감소시킴
• 마약 금단증상 억제제: 뇌의 α-아드레날린 억제 활동의 결과로 보임
• 뿐만 아니라 급성 불안감을 보이는 환자에게서 adrenergic surge 완화를 위해 off-label로 사용됨
• The antianxiety effects of clonidine can be explained by its postsynaptic effect, neutralizing its presynaptic noradrenergic effects.
• 주의사항 clonidine의 갑작스러운 중단으로 심각한 반발성 고혈압(rebound hypertension), agitation, tremor 등이 발생할 수 있음
• 3-7일마다 최대 0.1mg 씩 감소시키면서 이 약의 용량을 점진적으로 감량(국내 허가사항)

 

 

 

3. Progesterone

• 외인성 progesterone의 사용으로 인한 부작용으로 기분 변화 및 위장장애 등이 있음
• 항불안 특성은 GABA 수용체의 작용에 의해서 발생함. 특히 progesterone의 3가지 5α metabolites가 항불안 특성을 가지고 있는 것으로 보임
• 43명(평균 16.2 mg diazepam or its equivalent)을 대상으로 한 시험에서 평균 progesterone 1983 mg/day(titrated)을 3주간 복용하였을 때 긍정적인 결과는 없었음

 

 

 

4. Baclofen

• GABA-B 수용체의 작용제임 ⇨ neuromuscular junction의 Ca의 흐름을 지연시킴 ⇨ 흥분성 아미노산과 몇몇의 신경전달물질의 분비를 억제함
• 동물 연구에서 공격성과 불안감 교정 효과가 있다고 알려진 GABA-B 수용체의 특성으로 baclofen이 고려되었음
• 뿐만 아니라 최근 알코올 금단 증후군의 치료에도 효과가 있다는 문헌이 있음(https://gimi-drug.tistory.com/324)

 

 

 

5. Lamotrigine

라모트리진 정 100 MG

• 흥분성 amino acid 인 glutamate의 분비를 저해하고 sodium channel의 voltage-sensitivity를 억제하여 신경막을 안정화(neuronal hyperexcitability을 억제함) & 5-HT₃에 약한 inhibitor 역할 ⇨ 항불안/기분 안정제 효과
• 주의: severe and life-threatening rash, Stevens-Johnson syndrome
• 한 case study에서 알코올 금단 현상을 겪은 한 여성이 lamotrigine 200 mg/day 16주간 투여 후 금주 상태가 되었음

 

 

 

6. Trazodone

• H₁ receptor 항히스타민제 특성
• 5-HT₂ A and α₁ adrenergic receptor 길항제로 모두 세로토닌 전달을 차단함 ⇨ hypnotic at low doses and an antidepressant at higher dose
• 심각한 부작용: priapism(지속 발기증) ⇨ α₁ adrenergic receptor 길항제
• BZD 의존증 환자 10명을 대상으로 trazodone (> 100 mg/day)을 시작하면서 BZD는 서서히 tapering 되었음

 

 

 

 

7. Valproic acid

• 조울증 환자의 기분 안정제로 사용되는 항경련제로 GABA 수용체에서 신경전달 증가로 항진정 효과를 나타냄
• GABA 수용체에 작용하는 신경 전달 증가 기전으로 진정효과를 나타냄 ⇨ voltage-gated sodium channel 억제
• 이 진정효과는 diazepam의 진정 효과에 필적함
• 간 및 췌장 손상이 발생할 수 있으니 유의

성분명	Trazodone	Valproate
용량	100-500 mg/day	500-2500 mg/day
결과	78명의 만성 BZD 사용 환자를 트라조돈(n = 41), 발프로산나트륨(n = 19) vs 위약(n = 18) 무작위 이중 맹검 연구 트라조돈과 발프로산염 둘 다 위약과 비교하여 withdrawal severity가 감소되지는 않았지만 위약보다 트라조돈과 발프로산염에 대한 더 많은 환자가 최소 5주 동안 ffree-BZD 상태로 유지할 수 있음을 보여주었다. BZD를 대체할 수 있는 명확한 증거는 없었고 BZD withdrawal severity에 유의한 영향을 주지 않았음

 

 

 

8. Carbamazepine

• 조울증 환자의 기분 안정제로 사용되는 항경련제
• 혈액학적 부작용 때문에 모니터링이 반드시 필요하며 미국에서는 그 사용이 감소되고 있음

 

 

 

9. Gabapentin

뉴론틴 캡슐 400 MG

• GABA와 구조적으로 유사하지만 GABA 수용체에 대한 명확한 작용 능력은 없음
• 이점은 낮은 남용 가능성과 낮은 부작용 발생률
• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01893632
• During week 1, GBP will be titrated over a five-day period to the dose target (GBP 1200 mg three times daily) or the maximum tolerated dose. Medication dosing will continue at GBP 1200 mg three times daily or placebo through the end of the study period (week 12). Dose reductions will be made for tolerability if necessary.

 

 

 

10. Pregabalin

리리카 캡슐 150 MG

• GABA와 구조적으로 유사하지만 GABA 신경전달물질이나 GABA의 대사와 관련있는 약물과 같은 약리학적 특성을 보이진 않음
• 106명을 대상으로 pregabalin의 안전한 BZD tapering을 위한 약제로의 효과를 평가하기 위해 300-600 mg/day을 사용하였음. 12주 동안 매주 25%의 BZD 감소시킴. 위약보다 pregabalin이 더 효과적이었음

 

 

 

11. Diazepam (그 밖의 BZD)

• long-acting BZD that produces several active metabolites, including temazepam, oxazepam, and desmethyldiazepam
• 노인 환자에게서 축적되므로 사용에 주의가 필요함
• 신속한 진정 작용을 나타내고 체내 축적으로 120시간에 가까운 긴 작용 시간을 나타냄

 

 

 

 

 

 

 

 

reference:

1) Fluyau, Dimy, Neelambika Revadigar, and Brittany E. Manobianco. "Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and discontinuation." Therapeutic advances in psychopharmacology 8.5 (2018): 147-168.

2) Queensland Alcohol and Drug Withdrawal Clinical Practice Guidelines

3) 약학정보원