만성 알코올 중독자의 ICU management: agitation, baclofen

ICU에서 만성 알코올 중독자 기저력을 가진 환자들을 종종 볼 수 있다. 

ICU 병실에서 알코올 의존 환자는 금단 증후군과 흥분(agitation)의 위험도가 높아지며 이로 인해 self-extubation, selfablation of medical devices, falls, or heavy sedation causing delayed awakening 등을 야기한다.

이 모든 요소들은 ICU에서 사망률을 증가시킬 수 있다.

 

/	기준
the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)	For a male: consumption of >14 glasses/week in the year prior to hospitalization For a male >65 years or a female: consumption of >7 glasses/week in the year prior　to hospitalization.
한국형 AUDIT	아래 표를 참고 여자는 8점, 남자는 10점 이상인 경우 위험 음주에 해당

한국형  AUDIT

 

 

Baclofen?

• centrally acting muscle relaxant
•  γ-aminobutyric acid type B receptor agonist 
• 알코올 의존 환자에서 알코올 갈망을 줄이거나 억제할 수 있음(2-year observational study of 100 patients)
• 하지만 이에 대한 RCT는 시행되지 않음

 

기계 환기를 받고 있는 알코올 의존 환자를 대상으로 한 double-blind, randomized clinical trial 

 

• 25,294명의 환자가 적격 여부를 평가받았으며 2016.06-2019.02까지 프랑스 18개 ICU에 314명이 등록되었다.
• 각 159명의 baclofen군과 155명의 대조군으로 분류되었다.
• 무작위화 시 환자 특성은 두 치료 그룹에서 유사하였으며 Table1에 보고되었다.
• the median (interquartile range) alcohol intake was 6.0 (4.0-10.0) units per day among all patients.

Baclofen regimen

 

Day1	Loading dose
Day2-15	Maintenance dose
이후	tapering period, 점진적 감량

* extubation 하였거나 tracheotomy를 하였다면 maintenance dose 기간이 단축될 수 있음

 

😉 점진적인 중단의 중요한 이유!

Result

Primary End Point

• 연구 완료 시점에서 대조군과 시험군 환자를 포함, 총 77명의 환자가 치료 기간 동안 최소 1건의 agitation 관련 사건이 발생하였다.
• Primary analysis에서 percentage of patients with at least 1 agitation-related event은 유의하게 baclofen군에서 낮았다. (31 patients [19.7%] vs 46 [29.7%]; difference, −9.93% [95% CI, –19.45% to –0.42%]; adjusted odds ratio [OR] after multiple imputation, 0.58 [95% CI, 0.34-0.98]).
• 사망률을 agitation의 competing event로 간주한 post hoc sensitivity analysis에서 baclofen군에서 agitation related event의 유의한 감소가 관찰되었다. (adjusted subdistribution hazard ratio [HR], 0.62 [95% CI, 0.40-0.96])
• 사망을 agitation related event로 간주한 second sensitivity analysis에서 primary outcome 결과와 차이가 없었다. (absolute difference, –3.16% [95% CI, –14.21% to 7.90%]; adjusted OR, 0.88 [95% CI, 0.56-1.38])

 

Secondary End Points

• 무작위화 이후 28일 동안의 적어도 1건 이상의 agitation related event 발생 비율은 두 군간 큰 차이가 없었다. (difference, –6.99% [95% CI, –17.24% to 3.30%]; adjusted OR, 0.72 [95% CI, 0.45-1.17])

기준	baclofen group	placebo group
N(%)	44 (27.8%)	54 (34.8%)

• 하지만 28일간 총 agitation related event는 baclofen군에서 유의하기 낮았다. (70 vs 111 events; adjusted rate ratio, 0.63 [95% CI, 0.46-0.85])
• 또한 28일동안 SAS(Riker Sedation-Agitation Scale) 1-3 점을 유지하는 시간이 baclofen군에서 더 길었다.
• 두 치료군에서 propofol, midazolam, and sufentanil가 가장 일반적으로 사용된 진통/진정제이다. (mean of 7.0 vs 4.6 days; difference, 2.44 [95% CI, 1.08-3.80])
• 두 군에서의 daily dose는 유의한 차이가 없었다.

 

Adherence and Adverse Events

• 참여자들은 총 프로토콜화된 선량의 92%를 투여 받았다. 치료 프로토콜을 100% 준수한 환자의 비율은 baclofen군에서 33.6%, 대조군에서 44.3%였다. 부작용으로 약물 중단이 필요한 환자는 baclofen군과 대조군에서 각각 23명(14.6%), 7명(4.5%)였다.
• 시험의 중단이 필요한 Delayed awakening은 baclofen군과 대조군에서 각각 14명(8.9%), 3명(1.9%)였다.

 

Baclofen regimen에 대한 고찰

• 연구를 시행할 당시, the French drug agency에서 baclofen 300 mg/day까지 사용을 지원하였지만 2017년 80 mg/day 이하의 용량을 권장하고 있다.(Lancet Psychiatry. 2018;5(12):961-962.) 
• 그러나 현 연구에서는 150 mg/day(정상 신기능 기준) 용량으로 투여 받았으며 drug plasma level을 확인하였을 때 toxic concentration인 1100 ng/mL을 초과하는 환자는 없었다.

 

Conclusion

• Among patients with unhealthy alcohol use receiving mechanical ventilation, treatment with high-dose baclofen, compared with placebo, resulted in a statistically significant reduction in agitation-related events.
• However, considering the modest effect and the totality of findings for the secondary end points and adverse events, further research is needed to determine the possible role of baclofen in this setting and to potentially optimize dosing.

 

 

 

 

reference:

1)　이상규. "Clinical system 2: 알코올 의존증의 진단과 치료." 춘· 추계 학술대회 (KASL) 2012.2 (2012): 139-144.

2) Vourc’h, Mickael, et al. "Effect of High-Dose Baclofen on Agitation-Related Events Among Patients With Unhealthy Alcohol Use Receiving Mechanical Ventilation: A Randomized Clinical Trial." JAMA 325.8 (2021): 732-741.