횡문근융해증의 이해와 치료: Rhabdomyolysis

횡문근융해증?

골격근 섬유의 빠른 파괴 이후 근육세포에서 나오는 잠재적 독성 물질이 전신으로 순환하게 되면서 나타남.

보통 근육 손상 이후 혈청 크레아틴 활성효소(creatine kinase, CK)의 정상 상한치의 10배 이상 상승을 보인 후 정상 수준으로 빠르게 감소하는 양상을 보임

(혈중 CK 농도의 정상범위: 50-250 IU/L; 서울아산병원[크레아틴키나제])

 

병태생리

• 정상상태 근육 세포 내: Na & Ca↓, K↑
• 손상상태 근육 세포: 이온의 농도가 유지되지 않고 특히 증가된 세포 내 Ca 농도로 인해 근육 과흥분 상태 & 미토콘드리아의 기능 감소 & 단백분해효소 & 인지질 분해효소들의 활성화(세포 내 단백질 분해 효소의 활동을 증가) 

 

⇨ 전해질 불균형: (1) 고칼륨혈증 동반(심부정맥 or 심정지 유발 위험) (2) 저칼슘혈증(혈청 내의 과량의 인산으로 인한 저칼슘혈증)

⇨ CK, 젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH), 미오글로빈, 알돌라아제(aldolase),

아미노전이효소 (aminotransferase / aspartate transaminase[AST], alanine transaminase [ALT]) 등이 포함한 단백질이 혈관으로 유출됨

⇨ 미오글로빈: 그 중 유리된 미오글로빈 증가되고 이는 사구체를 빠져나갈 정도로 분자량이 작고(콜라색 소변) 미오글로빈의 헴 부분에 의한 지방산 산화에 따른 신장손상 유발 → 급성 신부전 발생

⇨ AST/ALT: ALT가 간에 더 특이적인 효소로 AST/ALT 비율이 1 이상이면 근육의 이상을 의미할 수 있으며 3 이상이면 급성 발병의 골격근 손상을 의심할 수 있음

 

합병증

1) 저혈량혈증(Hypovolaemia)

염증과 동반된 괴사로 인해 괴사한 근육 안으로 상당량의 액체가 유입되고 그 결과 사지에 축적됨(up to 10 litres per limb) 세포 외 액체 유입은 ‘third space’ 효과를 발생시키고 혈액 순환을 위한 액제가 손실되면서 저혈압과 혈역학적 쇼크가 발생

 

2) 구획증후군(Compartment syndrome)

허혈성 및 부종성 근육은 구획 내 압력을 더욱 높여 허혈의 악순환을 일으킴

대부분의 줄무늬 근육은 근막, 뼈, 다른 구조물에 의해 형성된 단단한 구획 안에 들어 있으며 높은 구획 내 압력은 추가적인 손상과 괴사를 유발함

이러한 추가 근육 손상은 최초 손상 48-72 시간 동안 CK 농도의 지속적인 상승 또는 반등 상승인 ‘second wave phenomenon’으로 나타남

근압 측정을 통해 근막절제술(fasciotomy)를 결정할 수 있음

 

3) 부정맥 그리고 심정지(Arrhythmias and cardiac arrest)

횡문근융해증에 의해 유발된 가장 특징적인 전해질 이상 중 하나는 심각한 고칼륨혈증이며 특히 산증이나 무뇨증 환자에서 나타날 수 있음

고칼륨혈증으로 부정맥이나 심정지를 유발할 수 있음

뿐만 아니라 괴사된 근세포에 칼슘이 축적되어 생기는 저칼슘혈증 역시 부정맥으로 이어질 수 있음

 

4) DIC

손상된 근육에서 발출된 인자에 의해 응고 연쇄 작용이 활성화됨

 

5) 간부전

횡문근융해증 환자의 약 25%에서 발생

괴사된 근육 세포에서 발출된 단백질 분해효소로 간염이 발생할 수 있음

 

6) 산증

황(S) 함유 단백질이 다량 배출되면 수소와 황산염 부하가 신장 배설능을 압도해 음이온 갭 산증이 심해질 수 있음

그 밖에 허혈로 인한 젖산 산증(lactic acidosis), 요독증(uraemia)에 의한 산증 등이 나타날 수 있음

 

7) 신부전

약 33%에서 발생하며 초기 이후 며칠 동안 가장 심각한 합병증임

순환 혈류가 감소하면서 신장 혈관 수축되고 이로 인해 신장 저혈류 상태 & 산성 소변 시 미오글로빈과 요산이 결합하여 침전물을 형성함

pH 5.6 이하에서 미오글로빈의 ferrihaemate와 글로빈으로 분리되고 ferrihaemate는 급성 괴사를 유발하는 직접적인 신독성 효과를 나타냄

저혈량혈증과 산성 소변이 없을 때 마이오글로빈에 의한 신독성 효과는 적음

 

원인

 

 

관리

횡문근융해증에 대한 최상 관리에 대한 근거가 부족함. 실제 치료에 대한 무작위 통제 시험은 수행되지 않았으며 대부분의 근거는 소급 임상 연구, 사례 보고 및 동물 모델에 기초하고 있음

 

다음 표는 횡문근융해증 관리 계획을 요악한 것임

Prehospital care	• ABC assessment • Intravenous access • Consider the importance of early fluid administration in the field • NS infusion at a rate of 1.5 litres /hour, to maintain a urine output of 200-300 ml/hour • Avoid empirical administration of potassium and lactate-containing fluids
Inhospital care	• Aggressive intravenous rehydration • A careful history and physical examination • Closely monitor serum electrolyte and CK • Monitor fluid intake and urinary output (urinary catheter insertion). • Check limbs for compartment syndromes • Haemodynamic monitoring (central venous pressure measurements). • Administer mannitol and bicarbonate (for patients with crush injury): a 20% mannitol infusion at a dose of 0.5 g/kg is given over a 15-minute period and subsequently followed by an infusion at 0.1 g/kg/h. Adjustments are made to maintain urine output >200 ml/h. Sodium bicarbonate, one ampoule (44 mEq) added to 1 l of ½NS or two to three ampoules (88 to 132 mEq) in D5W to run at a rate of 100 ml/hour, has been recommended to maintain a urinary pH of ≤6.5 to prevent the development of ARF • Intensive care monitoring (for critically ill patients) Treatment of any reversible cause of muscle damage • Correct electrolyte and metabolic abnormalities • Treat hyperthermia and hypothermia • Eliminate and detoxify drugs and toxins
Management and prevention of complications	• Hyperkalaemia may be fatal and should be corrected vigorously • Hypocalcaemia should be corrected only if it causes symptoms • Hypophosphataemia and hyperphosphataemia usually require no treatment; treat hyperphosphataemia with oral phosphate binders when serum levels exceed 7 mg/dl • Compartment syndrome requires immediate orthopaedic consultation for fasciotomy • DIC usually resolves spontaneously after several days if the underlying cause is corrected, but if haemorrhagic complications occur, therapy with platelets, vitamin K, and fresh frozen plasma may be necessary • Hyperuricaemia and hyperphosphataemia are rarely of clinical significance and rarely require treatment • Consider dialysis as a lifesaving procedure for patients with rising or elevated potassium level, persistent acidosis, or oliguric renal failure with fluid overload • Consider continuing dialysis support until patients’ kidney function has recovered

 

 

1) Prehospital care

저혈량혈증이 있는 경우가 많기 때문에 생리식염수(NS) 소생술의 조기 개입이 필요함

200-300 mL/hr의 소변을 유지하기 위한 주입 속도(1.5 L/hr)로 시작

횡문근융해와 관련된 고칼륨혈증 및 젖산증의 위험 때문에 칼륨 또는 젖산염이 함유된 수액은 피하는 것이 좋음(plasma solution이나 HS보다 NS을 권장하는 이유)

 

2) Inhospital care

내원 후 이뇨를 촉진하고 독성 물질 배출 및 희석을 위해 적극적인 resuscitation을 지속해야 함.

초기 1.5 L/hr의 NS 주입 후 혈류역학적으로 안정화되면 300-500 mL/hr으로 주입; 표준 프로토콜은 없지만 혈장 내 CK 수치가 1000 U/L 이하로 떨어질 때까지 지속하는 것을 권장함

crush injury로 인한 중증의 횡문근융해중의 경우 저혈량혈증 치료를 위해 혈액제제와 NS 주입이 필요함

요로 카테터 삽입 후 소변 배출량을 주의 깊게 모니터링이 권장됨

급성 신손상 방지를 위해 NS를 사용한 초기 소생 후(특히 crush injury 시) mannitol과 중탄산염 첨가가 권장

 

(1) mannitol:

• 신장 혈류 증가 & GFR 증가를 통한 미오글로불린 침전물 배설
• 고삼투성 이뇨 효과로 간질 구획에서 혈관 내 구획으로의 유체 이동을 통한 근육과 신경 부종 완화
• 무뇨증 환자에서는 피함
• 0.5 g/kg over 15 min → 0.1 g/kg/hr
• 목표 요량 > 200 mL/hr

(2) loop diuretics (e.g.,furosemide):

• 요의 산성화 때문에 횡문근융해증에서의 사용은 논란의 여지가 있음

(3) Alkalinisation of urine (by sodium bicarbonate):

• 침전물 형성 감소, 미오글로불린의 독성 완화, 지질의 과산화 억제, 고칼륨혈증의 위험 감소
• sodium bicarbonate 1 AMP(44 mEq) + 1 L half saline or 2-3 AMP(88-132 mEq) + 5DW
• 100 mL/hr 투여, to maintain a urine pH of ≥6.5

3) Management and prevention of complications

• In 2004, Brown et al. found that the use of sodium bicarbonate and mannitol in post-traumatic rhabdomyolysis does not prevent ARF, dialysis or mortality in patients with CK levels >5000 U/l. ⇨ The author advised to reevaluate the standard of administering bicarbonate and mannitol to patients with post-traumatic rhabdomyolysis.
• 중탄산나트륨이 고삼투압 상태에 기여할 뿐만 아니라 저칼슘혈증을 악화시킬 수 있다는 점을 고려하였을 때 유체 투여에 대한 양호한 비뇨 반응을 보이는 횡문근융해증 환자에서 중탄산나트륨은 소변을 알칼리화와 mannitol을 통한 이뇨 효과는 불필요하다는 결론을 내릴 수 있음
• 고칼륨혈증은 인슐린 & 포도당 치료가 권장된다. 고인산혈증을 동반한 경우, 정맥 주입 칼슘(IV Ca)은 고칼륨혈증 치료제로 효과가 없을 수 있음(칼슘과 인산의 결합으로 칼슘 효과 감소)
• 이온 결합 수지(e.g., sodium polystyrene sulphonate)의 경우 효과적이나 수시간 후 효과가 나타나므로 급성기 치료로는 적합하지 못할 수 있음
• 횡문근융해증 초기 나타나는 저칼슘혈증은 보통 치료가 필요한 정도는 아니지만 고칼륨혈증에 의한 심장 독성 예방을 위해 치료가 필요할 수 있음
• 중탄산염 투여로 인한 대사성 알칼리증으로 저칼슘혈증이 악화될 수 있음
• 고칼슘혈증은 자주 증상이 나타나며 일반적으로 NS나 loop계 이뇨제 사용으로 쉽게 정상화될 수 있음
• 고인산혈증의 경우 > 7mg/dL 시 phsophate binder 사용을 권장함

 

reference:

1) 이정환, and 최영철. "횡문근융해증의 이해." (2016): 22-27.

2) Khan, F. Y. (2009). Rhabdomyolysis: a review of the literature. Neth J Med, 67(9), 272-83.