만성 신부전에 의해 다양한 합병증이 발생할 수 있다. 고혈압, 빈혈, 전해질 불균형, 대사성 산증,부갑상선 항진증, 고이형성증 등이 그 예이다. 그 중에서 빈혈이 지속될 경우, 조직으로의 산소 공급이 저하되고 이를 극복하기 위한 보상 기전으로 심박출량이 증가되고 이에 좌심실 비대증, 울혈성 심부전 등의 합병증이 발생할 수 있다.
만성 신부전 환자의 빈혈 원인으로는 철분 결핍, 빈번한 채혈이나 혈액 투석 시의 실혈, 중증의 부갑상선 항진증, 엽산의 결핍이나 적혈구 생존기간의 단축 등이 있으며 가장 주요한 원인은 신장 내 세포의 조혈호르몬(Erythropoietin) 생산이 신기능 저하와 함께 점차 감소하기 때문이다.
1. 조혈 호르몬제
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2. 철분제
2-1 주사용 철분제
신부전이 진행되면서 만성적으로 증가하는 헵시딘 농도는 철의 위장 흡수를 방해하여 경구용 철분제의 효능을 감소시킨다. 이러한 이유로 주사용 철분제(정주 철분제)가 특히 신대체 요법이 필요한 신부전 환자의 철 보충제로써 중요한 역할을 한다.
<장내 철분 흡수 기전;Mechanisms of intestinal iron absorption>
- Hepcidin(헵시딘)은 위장관의 basolateral membrane에서의 ferroprotin을 억제함으로써 철분 흡수를 차단한다.
- 만성 신부전 환자에서 헵시딘은 철 결핍의 주요 원인 중 하나이다.
- 만성 신부전 환자에서의철 결핍은 절대적 철 결핍에서 기능성 철 결핍에 이르기까지 다양하게 분류될 수 있다.
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정맥 주사용 철분제의 철 원소는 carbohydrate shell로 둘러싸인 콜로이드로 구성된다. carbohydrate shell에 둘러싸인 철 원소는 방출되어 reticuloendothelial system로 흡수된다. 이러한 기전을 통해 bioactive free iron의 급격한 방출을 막아 생길 수 있는 독성을 방지한다.
제형에 따른 효능 차이는 거의 없으며, 부작용이나 가격 등이 약제 선택에 중요한 요인이 된다.
| 상품명 | VENOFERRUM AMP 2700 MG/5 ML | FERINJECT VIAL 1800 MG/10 ML |
| 베노훼럼 주 | 페린젝트 주 | |
| 성분명 | Iron Hydroxide Sucrose Complex | Ferric Hydroxide Carboxymaltose Complex |
| 철함량 | 20 mg(Fe3+)/mL | 50 mg(Fe3+)/mL |
| 부작용 | - | can cause acute and sometimes severe hypophosphatemia through a mechanism that involves stimulation of fibroblast growth factor 23 (FGF23), potentially limiting its efficacy in situations in which long-term infusions are required. → 중증 급성 저인산혈증 유발 |
| 투여 속도 | 철 100 mg은 15분 이상 철 200 mg은 30분 이상 철 300 mg은 1시간 30분 이상 철 400 mg은 2시간 30분 이상 철 500 mg은 3시간 30분 이상 총 용량에 관계없이, 체중 kg당 철로서 최대 7 mg의 투여 시 적어도 3시간 30분 이상의 투여시간이 요구 |
투여 속도가 베노훼럼 주에 비해 빠를 수 있다. 100mg 철/min 이하의 속도로 투여 |
정맥 철분제의 용량에 따른 효과차이(PIVOTAL trial)
혈액 투석을 하는 환자에서 정맥 철분제의 효과는 입증되었지만 임상적으로 효과적인 용량에 대해서는 연구가 부족하다.
| 분류 | high-dose iron sucrose | low-dose iron sucrose |
| 환자수 | 1093명 | 1048명 |
| 용량 | 400 mg monthly unless the ferritin concentration was >700 μg per liter or the transferrin saturation was ≥40% |
0 to 400 mg monthly with a ferritin concentration of <200 μg per liter or a transferrin saturation of <20% being a trigger for iron administration |
| median monthly iron dose |
264 mg (interquartile range [25th to 75th percentile], 200 to 336) | 145 mg (interquartile range, 100 to 190) |
| median monthly dose of an ESA |
29,757 IU | 38,805 IU |
비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전 입원, 사망 등의 복합 심혈관 사건 발생률(Pirmary outcome)은 각각 30.5%와 32.7%로 유사했고, 이는 사전에 정의한 비열등성을 충족했다(HR 0.88; 95% CI, 0.76 to 1.03; P<0.001 for noninferiority)
하지만 고용량 정맥 철분제를 투여받은 군에서 ESA의 요구량이 더 적었다.
정맥 철분제 투여 방식은 감염 위험 증가와 철 과부하의 가능성이 있다. 특히 철은 세균 증식을 촉진하고 자연 방어 메커니즘을 감소시킴으로써 감염을 더 심하게 악화시킬 수 있다는 우려가 있다. 몇몇 연구에서 정맥 철분제 투여 후 몇 시간이내 호중구에 의한 박테리아 제거 효과가 감소함을 보여주었다.
PIVOTAL 연구를 통해 정맥 철분제의 용량에 따른 감염 위험을 연구하였다.
연구 결과는 고용량의 정맥 철분제를 투여하였음에도 저용량과 비교 시 감염 발생률의 증가는 관찰되지 않았다. 이러한 안전성을 바탕으로 현재 투여 중인 것보다 더 많은 양의 정맥 철분제를 투여할 수 있는 추가적인 데이터를 제공한다. (Given the potential cardiovascular benefits seen in the PIVOTAL trial, this analysis provides further support for administering higher doses of intravenous iron than are currently given in many units worldwide.)
2-2 경구용 철분제
(1) 훼로바 유 서방정 256 mg as Fe 80 mg
(2) 볼그레 액, 볼그레 캡슐 200 mg as Fe 40 mg (Iron acetyl transferrin)
| 2020-05-08 | 액제형 철분제제(품명 : 헤모콤액 등) | 고시 제2020-79호(약제) |
| ■ 고시 개정 전체내용 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. - 아 래 - 가. 일반적인 철결핍성 빈혈의 경우 혈액검사결과 다음에 해당되고 타 경구 철분제제 투여 시 위장장애가 있는 경우에 급여하며, 투여기간은 4～6개월 급여함. - 다 음 - 1) 일반환자 혈청 페리틴(Ferritin) 30ng/mL 미만 또는 트랜스페린포화도(Transferrin saturation) 20% 미만인 경우 2) 만성신부전증 환자 및 항암화학요법을 받고 있는 비골수성 악성종양을 가진 환자 혈청 페리틴(Ferritin) 100ng/mL 미만 또는 트랜스페린포화도(Transferrin saturation) 20% 미만인 경우 나. 임신으로 인한 철결핍성 빈혈의 경우 혈액검사결과 헤모글로빈(Hb) 11g/dL이하이고, 타 경구 철분제제 투여 시 위장장애가 있는 경우에 급여하며, 투여기간은 4～6개월로 함. 다. 급성출혈 등으로 인한 산후 빈혈의 경우 혈액검사결과 Hb 10g/dL이하인 경우에 급여하며, 투여기간은 4주로 함. 라. 8세 미만의 소아는 철결핍성 빈혈이 확인된 경우 1차로 투여 시에도 요양급여하며, 미숙아의 경우는 예방 투여 시에도 인정함. |
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격일로 경구 철분제를 투여하는 것은 매일마다 투여하는 것보다 Hepcidin(헵시딘)의 자극을 줄여 철분 흡수력을 높일 수 있다는 일부 증거가 있다. 그럼에도 불구하고 지금까지 만성 신부전 환자들에게 이를 이용한 임상 연구는 없으며 격일 철분제 경구 투여 전략이 투석을 필요로 하지 않는 신부전 환자에서 효용성이 있을지는 불분명하다.
경구 철분제와 주사용 철분제의 차이?
만성 신부전 환자(chronic kidney disease; CKD)에서 처방이 많은 철분제는 ferrous sulfate로 철 함량이 약 20%(건조 ferrous sulfate의 경우 약 30%) 정도이다. 경구 철분제의 가장 큰 부작용은 위장관계 부작용으로 35-60%의 환자가 이를 경험하며 특히 철로서 45 mg 이상을 경구로 복용 시 철 흡수 능력이 감소된다.(particularly with administration of ≥ 45 mg elemental iron per day, limiting the ability to replete iron using high doses of oral formulations alone.)
혈액 투석을 하는 만성신부전 환자의 철 결핍성 빈혈 치료를 위해서 주사 제형이 경구 제형의 철분제보다 월등히 우수하다는 사실을 여러 연구에서 입증되었다.
뿐만 아니라 혈액 투석을 위해 이미 vascular access(혈액 투석 접근로; 동정맥루)를 가지고 있기 때문에 주사제의 투여도 용이하다.
reference:
1) Hodson, Elisabeth M., and Jonathan C. Craig. "Oral iron for patients receiving dialysis: what is the evidence?." Seminars in dialysis. Vol. 27. No. 1. 2014.
2) 편보아. "만성 신부전 환자에서 빈혈 교정 (조혈호르몬제 투여)-문제포함." 병원약사회지 29.1 (2012): 87-94.
3) Gutiérrez, Orlando M. "Treatment of iron deficiency anemia in chronic kidney disease and end-stage kidney disease." Kidney International Reports (2021).
4) Macdougall, Iain C., et al. "Intravenous iron in patients undergoing maintenance hemodialysis." New England Journal of Medicine 380.5 (2019): 447-458.
5) Macdougall, Iain C., et al. "Intravenous iron dosing and infection risk in patients on hemodialysis: a prespecified secondary analysis of the PIVOTAL trial." Journal of the American Society of Nephrology 31.5 (2020): 1118-1127.
6) 식품의약품안전처 의약품통합정보시스템
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