Cystatin C는 무엇인가? : eGFR(MDRD, CKD-EPI) vs Cockcroft & Gault-CrCl(creatinine clearance) vs eGFR-cysC (23.02.04 update)

대부분의 약제들, 신기능에 따른 용량 조절이 필요한 약제의 경우 환자의 cockcroft & Gault creatinine clearance(크레아티닌 청소율; C&G CrCl)에 의해 결정되는 경우가 많다.

 

<예시: cefepime renal dosing from uptodate>

 

 

크레아티닌 청소율(CrCl)은 24시간 소변을 모아 creatinine clearance를 구할 수 있지만 혈청 creatinine 농도(serum creatinine; SCr)를 이용한 방법보다 정확하다고 보기 어렵고 현실적으로 임상에 구현하기 어렵다. 따라서 임상에서는 SCr를 이용한 Cockcroft & Gault(C&G) 공식을 이용하여 CrCl을 구하여 사용한다.

 

 

(1) 왜 creatinine을 신장 기능 지표로 사용하는가?

 

인체에 무해하면서 일정한 속도로 만들어지고 사구체에서 여과가 일어난다면 여과 후 재흡수나 대사 되지 않으며 재분비가 일어나지 않아야 이상적인 신기능 지표로 사용할 수 있다. Creatinine은 근육의 크레아틴(creatine)으로부터 생성되며 신장으로 배출되며 재흡수되지 않는다. 하지만 근위세뇨관에서 분비가 된다.

Creatinine은 근육량, 측정 전 운동 여부 등에 따라 차이가 날 수 있으며 식이(육류 위주)에 의해서도 creatinine의 생성에 영향을 줄 수 있다. 특히 노인 환자나 고도 비만 환자의 경우는 신기능이 저하되었더라도 CrCl이 실제 사구체여과율(Glomerular filtration rate; GFR)에 비해 과대평가 되는 경향이 있다.

뿐만 아니라 cimetidine, trimethoprime, salicylate 등의 약제에 의해서도 creatinine의 정확한 측정에 방해가 될 수 있다.

 

 

◆ SCr의 한계: 신장 기능 이외의 인자에 영향을 받음. 예를 들어 근육량, 하루 중 측정 시기, 단백 섭취량, 임신 여부, 고혈당, 세뇨관(tubular) 분비에 영향을 주는 약제, 체액량 등이 있다.

 

 

SCr에 영향을 주는 약제 예: Salicylate(low dose aspirin)

단기간(short term=2wk) 저용량 아스피린(100 mg/day) 치료로 고령 환자에서 신기능에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 효과는 일부 환자들에게서 약물 중단 후 3주간 지속될 수 있으며 creatinine과 uric acid 수송에 영향을 미쳐 장기 또는 영구적인 신장 기능 저하를 초래할 수 있다. 고령 환자의 경우 저용량 아스피린을 사용하더라도 신장 기능 모니터링을 하는 것이 좋다.

ref: Hypertension 46 (2006): 43.

 

 

(2) Creatinine clearance(CrCl)와 eGFR(estimated Glomerular filtration rate) 차이는 무엇인가? 

 

SCr을 이용하여 신기능을 평가하는 공식은 다양하다. 앞서 소개된 (1)Cockcroft & Gault(C&G) 공식 (2) MDRD GFR (2) CKD-EPI GFR 등이 있다.

 

사구체여과율: 신장이 일정 시간 동안 특정 물질을 제거할 수 있는 혈장량 신장의 기능을 반영해주는 지표
사과체여과율을 측정하는 표준 방법(standard): inulin 또는 ⁵¹Cr-EDTA 등의 외부표지자(이상적인 조건에 만족하는 표지자)를 환자에게 주입하여 청소율을 측정하는 방법 ※ 하지만 이러한 표준 방법(measured GFR;mGFR)은 비용과 특수 장비가 요구될 수 있음 ※ 따라사 인체 내에서 측정할 수 있는 대체 인자로 추정 사구체여과율(estimated GFR;eGFR)을 구함
SCr을 이용하여 GFR(사구체 여과율)을 평가하기 위한 여러 공식이 존재 ⇨ estimated GFR & creatinine clearance
Cockcroft & Gault(C&G) 공식	MDRD GFR	CKD-EPI GFR
1976년 249명의 정상 신기능을 가진 백인 남성 코호트에서 개발	2006년 1600여명의 백인 및 흑인을 포함한 만성 신부전 환자를 대상으로 개발	MDRD 공식의 한계를 해결하고자 2009년에 개발 정상 신기능, 당뇨병, 신이식 환자, 잠재적 신공여자를 포함
- 표준화된 creatinine 측정 방법이 개발되기 전에 만들어진 공식이고 그 이후 개정되지 않음 - 다소 과평가되는 경향이 있음 - 계산 방법이 간단 - 사구체여과율(GFR)이 아닌 크레아티닌 청소율을 구하는 공식이기 때문에 실제 GFR보다 높게 계산됨	- (백인/흑인을 대상으로 한 연구이기 때문에) 아시아인에서 다소 실제 GFR 보다 높게 측정되는 경향이 있음 - GFR이 정상이거나 약간 감소한 경우에 정확도가 약간 떨어짐(오히려 본인의 실제 GFR보다 적게 나오는 경향) - GFR < 60 mL/min/1.73m² 일때만 사용할 것을 권고하는 문헌도 있음	- GFR이 60 mL/min/1.73m² 이상에서도 비교적 MDRD GFR 공식에 비해 정확함 - GFR이 이미 많이 감소한 경우 MDRD나 CKD-EPI나 비슷한 결과를 보임
모두 creatinine을 사용한 공식이기 때문에 너무 나이가 어리거나 많은 경우, 산모, 그리고 심하게 저체중이거나 과체중인 경우에 정확도가 떨어진다는 것이 일반적인 의견임

 

일차 의료용 근거기반 만성콩팥병 권고 요약본, 2021

 

 

👩‍⚕️ Renal dosing을 위한 신기능 평가 도구 선택

- renal dosing 약제의 기준이 creatinine clearance라면 C&G 공식을 이용하거나 각 eGFR 공식에 체표면적을 고려하여 mL/min으로 환산하여 계산할 수 있겠다(개인적인 생각)

⇛ 추정 사구체여과율을 약물 농도 조정에 사용할 때에는 체표면적을 보정하지 않고 사용하여야 하며 CG 공식은 체표면적을 보정하지 않은 크레아티닌 청소율을 제공하여 주고 MDRD 공식은 체표면적을 보정하였으므로 환자의 체표면적으로 환산하여야 한다. 약물 농도 안전 범위가 좁은 약물에서는 약물동력학 연구에 사용되었던 사구체여과율 추정 방법이나 사구체여과율 측정 방법을 이용하는 것이 권장된다. 대부분의 약물은 크레아티닌 청소율과 CG 공식을 사용하여 연구되었다.

 

2023.02.04 추가 

eGFR의 mL/min/1.73m2에서 체표면적으로 환산하지않고 [최근 FDA에서 개정한 지침에서는 크레아티닌을 기반으로 한 Cockcroft-Gault 공식(과체중, 비만 시 이상 체중[ideal body weight] 또는 보정된 체중[adjusted body weight]을 활용)과 CKD-EPI 공식(body surface area로 색인하지 않고 [non-indexed for body surface area] mL/min으로 표시)이 약동학 연구에 활용되기 충분하다고 권고하였다./ 아래 reference]에 의거하여 사용할 수 있겠다. 

ref: DOI: https://doi.org/10.3904/kjm.2023.98.1.45   

Interpretation of Estimated Glomerular Filtration Rate

 

(3) 그렇다면 BUN은?

 

요즘엔 blood urea nitrogen (BUN)를 특별한 상황이 아니면 잘 사용하지 않는다. 그 이유는 요소의 생성 속도는 조직이 파괴되거나 출혈, 식사, 스테로이드와 같은 약물에 의해 심하게 영향을 받으면서 일정하게 만들어지지 않고, 사구체에서 여과된 BUN의 40-50%가 콩팥세관에서 재흡수되고 이 비율은 체액 상태에 영향을 많이 받기 때문이다. BUN과 크레아티닌 비율이 상승된 경우에 신장 혈류량이 저하되었다는 지표로 사용되기도 한다.

 

(4) 신기능 지표의 새로운 대안, Cystatin C

 

122개의 아미노산으로 구성된 저분자량 비당환 단백질로 모든 유핵 세포에서 일정한 속도로 생성된다. serum cystatin C는 2013년 CKD 진단을 위해 국제 지침(KDIGO 2012)에 언급되었다.

나이, 체중, 성별에 영향을 받지 않는 것으로 생각하였으나 최근에는 영향을 받을 수도 있다는 보고가 많이 있다. 그러나 creatinine에 비해서는 체중 특히 근육량에 영향이 적다는 것이 일반적인 의견이다.

갑상선 질환, 스테로이드 사용, 흡연, CRP 수치 상승, 관상동맥질환, 악성 종양과 같은 빠른 세포 교체 상태가 예상되는 상황에서 영향을 받을 수 있다.

 

SCr과 비교하여 이점이 있을 수 있지만 cystatin C와 SCr을 이용한 모든 추정 방정식(estimated equation)은 빠르게 변화하는 신기능, 급성 신부전 or 신장 회복(recovery) 상황에서 신기능을 평가하기엔 정확도가 떨어진다. = In patients with dynamic kidney function (e.g., AKI, renal recovery), as is often the case in the critically ill, all estimation equations will lead to suspect results.

GFR 측정의 이상적인 조건에서 creatinine과 달리 콩팥 세관에서 분비되지는 않지만 대사가 일어난다는 점이 단점이다. 이러한 단점들을 보안하여 creatinine과 cystatin C를 동시에 사용한 계산식이 나왔다.

 

 

(5) Medication Dosing Based on cystatin C

 

가장 궁금한 점은 cysC based eGFR을 이용하여 약물 선량 조절에 이용할 수 있는가?

 

eGFR 공식은 약물의 청소율을 예측하기 위해 개발된 것은 아니다. 그러나 약물 용량 조절을 위해 임상적으로 필요하기 때문에 사용된다. 특히 항균제, 항혈전제, 항암제 등이 일반적으로 신장으로 제거되는 약물이다. 신기능 부전 환자에 대한 약동학 연구를 위한 2010년 FDA 초안 가이드라인에서 mGFR을 통한 약물 선량 조절은 불가능하다고 발표하였다. 초안 가이드라인에서 C&G CrCl 또는 MDRD-GFR을 우선적으로 사용하여 범주형 신장 손상 단계(ex. 90 mL/min, 50–89 mL/min, 20–49 mL/min, <20 mL/min)를 지정할 수 있다고 제안하였다.

 

약제의 선량 선택에 있어 공식의 다양성에 대해 우려했지만 시뮬레이션 결과는 두 방정식 사이의 좋은 일치성을 보여주었다. 이러한 데이터를 바탕으로 cysC를 이용한 eGFR 기준 선량 선택 방법은 특히 급성 질환 환자의 경우 상당히 다른 결과를 초래할 수 있음을 시사한다.

 

308명의 입원 성인 환자를 대상으로 SCr와 cysC를 모두 검사하였고 CKD-EPI GFR & eGFR-cysC(mL/min으로 표현)와 C&G CrCl 사이의 변화에 대해 시물레이션 하였다. 약물 선량은 C&G CrCl에 의해 결정되었다. 급성기 상태의 환자군(acutely ill population)에서 선량 선택에 있어서 cysC 단독 고려한 eGFR-cysC & cysC와 SCr을 모두 고려한 eGFR-Cr-cysC가 각각 49%와 68%의 일치도를 보였다. cysC 기반으로 한 방정식으로 사용하여 신기능을 평가하였을 때 SCr 기반 공식을 이용하였을 때보다 더 낮은 선량을 사용하게 되었다.

 

다양한 약동학 특징을 가지는 급성 중증 환자의 경우, SCr 기반 신용량 권장사항에서 cysC와 같은 non-SCr 바이오마커를 이용한 새로운 eGFR 공식을 사용하는 것은 바람직하지 않다.

 

⇨ 하지만 Vancomycin 약동학적 분석 시 환자의 SCr은 변화가 없는데 이전 분석보다 vancomycin clearance의 감소가 관측된다면 cysC based eGFR을 통한 신용량 조절 중재를 고려해볼 수 있겠다.(개인적인 생각)

 

 

현재까지 cysC와 eGFR의 약동학 사이의 연관성을 연구한 많은 연구들이 진행되었다. 다양한 약물들이 포함되었고 vancomycin의 경우가 그 중 제일 많았다. Vancomycin clearance (L/h), eGFRcysC better predicted drug clearance than eGFRcreatinine (R2, eGFRcysC = 0.70–0.85; eGFRcreatinine = 0.37)

 

 

환자군	eGFR-cysC 예측치	고려사항
비만	under-estimate	CysC elevated independent of GFR compared to non-obese eGFR used for drug dosing should be expressed in mL/min (not mL/min/1.73 m2)
근육 감소	more accurately predict	Favorable evidence around vancomycin dosing in spinal cord injuries and in the elderly
종양	under-estimate	0.1–0.3 mg/L cysC increase in presence of malignancy (varies by cancer type, independent of GFR) Potential benefit in predicting clearance of some chemotherapeutics including carboplatin and topotecan
코르티코스테로이드	under-estimate	0.2–0.4 mg/L increase in presence of high-dose steroids (independent of GFR) * high dose steroid (>30 mg prednisone equivalent for <2 weeks) Increases at a peak of 2–3 days after steroid administration, with the concentration returning to baseline within 7 days of administration Minimal impact with prednisone doses < 10 mg Pediatric studies on the impact of steroids on cysC values have been conflicting
고형장기 이식	under-estimate	CysC elevated independent of GFR compared to non-transplant patients (~20% elevation) Unpredictable in first week following kidney transplant or during treatment for acute rejection Best eGFR equation to use remains unclear
심혈관 질환	under-estimate	CysC elevated independent of GFR
흡연	under-estimate	CysC elevated independent of GFR
갑상선 저하증	over-estimate	CysC levels lowered in uncontrolled hypothyroidism (0.1–0.4 mg/L decrease), independent of GFR
갑상선 항진증	under-estimate	CysC elevated in uncontrolled hyperthyroidism (0.1–0.4 mg/L increase), independent of GFR

  under-estimate: cysC 이용한 공식이 실제 GFR에 비해 낮게 나옴(신기능 안 좋게 평가할 수 있음)

 

약사의 입장에서 cystatin C 결괏값을 해석할 때 고려할 수 있는 부분에 대해 정리해보았다.

 

결론?

현재 상황에서 사구체여과율이 정상이거나 약간 감소된 경우, 치료 용량과 독성을 보이는 용량 사이의 범위가 좁은 항암제와 같은 정확한 GFR을 필요로 하는 약을 사용하는 경우에 CKD-EPI 공식을 사용하는 것이 적절한 선택이라고 생각된다. 하지만 임상에서 미세한 GFR의 차이가 중요하지 않고 변화가 중요한 경우라면 어느 방법을 사용하더라도 큰 차이는 없다고 할 수 있다. 그러나 소아나 산모 심한 과체중이나 저체중의 경우에는 크레아티닌 제거율을 계산하거나 iothalamate와 같은 외부 물질을 사용하는 것이 적절하다.

cystatin C 검사를 추천할 때에는 환자의 상태가 cystatin C based eGFR로 평가 시 under or over estimated되는 상태가 아닌지 판단 후 추천할 수 있으며 이미 있는 값으로 평가 시에도 이와 같은 상황을 고려한다.

저체중 or 비만 환자 시 eGFR 값(단위: mL/min/1.73m²)을 체표면적을 고려하여 mL/min 단위로 전환 뒤 선량 조절을 고려해볼 수 있다.

 

https://gimi-drug.tistory.com/617

Renal dose adjustment : 투석 환자의 신기능 평가, mL/min/1.73m2, CKD-EPI, Cockcroft-Gault

 

 

 

reference:

1) Andreev, E., M. Koopman, and L. Arisz. "A rise in plasma creatinine that is not a sign of renal failure: which drugs can be responsible?." Journal of internal medicine 246.3 (1999): 247-252.

2) Segal, Refael, et al. "Renal effects of low dose aspirin in elderly patients." Hypertension 46 (2006): 43.

3) Choe, Jung-Yoon, Sung-Hoon Park, and Seong-Kyu Kim. "Serum cystatin C is a potential endogenous marker for the estimation of renal function in male gout patients with renal impairment." Journal of Korean Medical Science 25.1 (2010): 42-48.

4) 이창화. "임상에서 사용하는 사구체여과율의 평가 공식." 대한내과학회지 83.4 (2012): 455-457.

5) Teaford, Hilary R., et al. "Cystatin C: a primer for pharmacists." Pharmacy 8.1 (2020): 35.

6) 일차 의료용 근거기반 만성콩팥병 권고 요약본, 2021

7) DOI: https://doi.org/10.3904/kjm.2023.98.1.45